01
診斷為抗磷脂綜合症患者，如何合理用藥呢？
02
經歷6次胎停的復發性流產，懷疑染色體平衡易位和羅氏易位怎麼辦？
03
孕18周與孕22周自然流產，大孕周流產如何預防？
04
是什麼讓她8次胚停？子宮動脈血流升高是復發性流產的誘因之一。
中國婦產科網特邀蘇州大學附屬第二醫院婦產科張弘教授通過病例解析針對復發性流產的診治進行了詳細的解讀和分析。
專家簡介
張弘，主任醫師，博士生導師。蘇州大學附屬第二醫院婦產科副主任，生殖中心主任。
學術任職：中國婦幼保健協會生育保健專業委員會委員、中國免疫學會生殖免疫分會委員會委員、中國婦幼保健協會輔助技術監測與評估專業委員會委員、江蘇省醫學會生殖醫學專業委員會委員、江蘇省醫學會婦產科學分會內分泌學組委員、中國醫師協會遺傳醫師分會兒童遺傳病學組副主任委員、江蘇省婦幼保健協會人類輔助生殖技術分會委員、江蘇省中西醫結合學會生殖醫學專業委員會委員、蘇州市醫學會婦產科專業委員會委員。
主要從事復發性流產、不孕症與輔助生殖、宮頸機能不全、子宮內膜異位症、生殖道發育異常以及婦科內分泌疾病的診治，擅長生殖外科手術。曾在法國巴黎CHIC醫學中心學習宮腹腔鏡手術及生殖道畸形的治療。江蘇省婦幼健康重點人才。主持國家自然科學基金、省市級科研項目10餘項，在國內外期刊發表學術論文40餘篇，主編與參編《自然流產》、《生殖疾病診斷學》、《實用婦產科學》（第二版）、全國普通高等醫學院校五年制臨床醫學專業「十三五」規劃教材《婦產科學》等專著。
●課程名稱 ●
___
由病例解析看復發性流產的診治
病例1
肝素是神藥？不，請聽張弘教授講解如何合理使用肝素。
抗磷脂綜合徵患者，需要孕激素保胎麼？對，保胎要用孕激素。
羅女士，1986年出生，2014年2月14日初次門診。
病史：2009-2013年間先後四次流產。
病因篩查：抗磷脂抗體-IgG和-IgM升高，血小板聚集升高，C3降低，抗「O」升高，糖耐量受損。
診斷：復發性流產、抗磷脂綜合徵、補體降低待查，以及抗「O」抗體升高待查。
妊娠後治療：
1.地屈孕酮10mg Bid至12周
2.二甲雙胍0.5 Bid至20周
3.低分子肝素(速碧林) 4100u ih Qd 28周
4.拜阿司匹林100mg po. Qd至28周
妊娠監測與結局：
(孕39+1W)剖宮產一女活嬰，重3200g，Apgar分9-10分，目前嬰兒生長發育良好。
討論
地屈孕酮何時停藥？低分子肝素何時停藥？
APS的診斷
臨床指標
1.血管栓塞任何組織或器官的動、靜脈和小血管發生血栓≧1次。
2.異常妊娠：
≧1次發生於妊娠10周或10周以上無法解釋的形態學正常的胎兒死亡。
≧1次發生於妊娠34周之前因嚴重的先兆子癇，子癇或者明確的胎盤功能不全所致的形態學正常的新生兒早產。
≧3次發生於妊娠10周之前的無法解釋的自發性流產，必須排除母體解剖或激素異常以及雙親染色體異常、胚胎染色體異常。
實驗室指標
1.狼瘡抗凝物至少2次陽性，間隔至少12周。
2.中/高滴度1gG/gM型ACL至少檢測2次，間隔至少12周。
3. lgG/IgM型抗β2GP1抗體至少檢測2次，間隔至少12周。
診斷標準：至少一項實驗室指標加一項臨床指標可診斷為抗磷脂綜合徵。
妊娠患者低分子量肝素應用指南ACCP建議符合抗磺脂抗體( APLA )綜合徵實驗窟診斷標準，並有三次或更多的妊娠丟失史來的臨床APLA患者，建議產前預防量或中等劑量的普通肝素或預防量低分子肝素聯合小劑量阿司匹林( 75-100mg/d )治療( 1B級)。
低分子肝素自然流產中國專家共識中建議對於合併APL陽性(包括APS)的流產或RSA患者，給藥方案為：
(1) APL陽性患者
①對單純APL陽性而非典型的APS患者，既往無自然流產史或僅有1次<孕10 周的自然流產者，可單獨使用低劑量阿司匹林(low dose aspirin, LDA)(50-75 mg/d)治療，不建議使用LMWH；
②對合併典型APS的RSA或既往有>孕10周自然流產、胎死官內、有子癇前期(pre-eclampsiacclampsia, PE)、 FGR等胎盤功能不全病史者，應聯合使用LDA和LMWH。建議給予預防劑量LMWH，從確診妊娠開始，持續整個孕期 (分娩前24-48h停藥)，分娩後12-24 h繼續給藥至少至產後2周，期間可根據D-二聚體水平調節LMWH用量。
目前，低分子量肝素是孕婦抗凝治療的首選，其原因有：不透過胎盤，不分泌於乳汁，孕期、哺乳期安全；主要經腎排出；通過抑制凝血酶IIa及凝血因子Xa (FXa)發揮抗凝作用；半衰期長(2.8-4.1h)，生物利用度高(達98%)；量效關係明確，可根據體重給藥，對APTT、血小板功能和脂質代謝影響不明顯，無需常規監測抗凝活性。
對於目前越來越重視的LMWH非抗凝保胎作用，可起到免疫調節作用，例如：抑制自然殺傷細胞、抑制粒細胞遊走和滲出、抑制補體的激活、調節母胎介面的細胞因子網絡向TH2型優勢轉化。
血栓前狀態的診斷流程
血栓前狀態是指血液中的有形及無形成分發生某些病理變化，使得血液呈高凝狀態，從而易於形成血栓一種病理狀態。PTS根據發病原因可分為獲得性和遺傳性，最常見的病因是由抗磷脂抗體引起的抗磷脂綜合徵。
導致非APS血栓前狀態的原因有繼發性、原發性，以及後天獲得性的，目前，國內中華醫學會婦產科學分會產科學組提出的復發性流產診治的專家共識推薦，常用於檢測血栓前狀態的指標包括凝血相關檢查（凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、纖維蛋白原及D-二聚體）、相關自身抗體[抗心磷脂抗體(ACA)、抗β2:糖蛋白1(β2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(LA)）及同型半胱氨酸(Hcy)。此外，有條件的醫療機構還可以進行蛋白C、蛋白S、XⅡ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等血檢前狀態標誌物的檢測。
對於臨床診斷非抗磷脂綜合徵引起的PTS，綜合國內目前情況，如若患者存在抗磷脂綜合徵、有血栓史(肺栓塞、深靜脈血栓等)、自身免疫病伴血栓前狀態篩查指標異常、復發性流產伴血栓前狀態篩查指標異常、重度子癇前期史或此次早發重度子癇前期、胎兒宮內生長受限，以及不明原因死胎這七種情況，均符合低分子肝素治療的指征。
病例2
經歷6次胎停的復發性流產，懷疑染色體平衡易位和羅氏易位怎麼辦？
王女士，1988出生，2018年8月2日初次門診。
病史：6次胚胎停育，2次胚胎停育後做過全面篩查，未發現明確病因。曾行丈夫淋巴細胞主動免疫治療/環孢素治療/丙種球蛋白治療，治療後仍然發生稽留流產。
胚染檢查：第五次胎停檢查，顯示16p端粒處重複，1p端粒處缺失。
微陣列檢查：第六次胎停，提示1號染色體短臂末端存在約13.2Mb的片段缺失。
夫婦雙方染色體檢驗：46XX t（1：16）（p36.21：p13.2）
診斷：約2.5%是染色體平衡易位，1.2%是羅伯遜易位，0.6%是女性性染色體嵌合。其餘的父母染色體異常包括染色體倒位和其他零星的異常。
流產夫婦遺傳因素：
- 至少一方存在染色體結構異常， 包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見。
- 染色體平衡易位者的表型正常，其妊娠後流產的發生風險明顯增加，其生殖細胞經減數分裂後可產生18種配子，受精後有1/18是正常核型，1/18為平衡易位攜帶，其餘均為不平衡易位。
- 同源染色體羅氏易位者理論上不能產生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者的生殖細胞經減數分裂後可產生6種配子，受精後有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶。
再次妊娠策略：建議PGD。這位患者是經濟原因，仍然選擇自然妊娠。因平衡易位中有1/4~1/6可能正常或平衡易位攜帶（臨床實際中比例還要高一些），按照正常治療與隨訪流程，常規給予孕激素維持妊娠。
病例3
孕18周與22周自然流產，大孕周流產如何預防？
無論宮頸長短，有晚期流產史，給予孕激素治療。同時，存在宮頸機能不全，需行宮頸環扎術。
病史：29歲，孕18周同房後破水，自然流產一次；孕22周自然流產一次。
診斷：宮頸機能不全。表現為無痛性宮口擴張、胎兒排出，胎兒發育正常且存活。排除感染、創傷、多胎妊娠等因素。
處理及妊娠結局：口服地屈孕酮，25W宮頸環扎術。術後抑制宮縮、抗感染3天，出院。35W+4D自然破膜，拆線，10小時後自然分娩一男嬰，體重2750克。
宮頸機能不全的治療方法：
1.孕酮治療
(1)對有晚期流產或早產史的無早產症狀者，不論宮頸長短，均可推薦使用地屈孕酮。
(2)對有前次早產史，此次孕24周前宮頸縮短，CL<25 mm，可予孕酮治療，至妊娠34周:能減少孕33周前早產及圍產兒病死率(I級)。
2.手術治療：宮頸環扎術
(1)宮頸機能不全，既往有宮頸機能不全妊娠丟失病史，此次妊娠12-14周行宮頸環扎術對預防早產有效。
(2)對有前次早產或晚期流產史、此次為單胎妊娠，妊娠24周前CL<25無禁忌證，推薦使用宮頸環扎術。
病例4
是什麼讓她8次胚停？
子宮動脈血流升高是復發性流產的誘因之一。孕激素降低子宮動脈阻力。
蔣女士，1989年出生。
主訴：8次胚胎停育，3次胚染無異常。
篩查異常項目：空腹胰島素升高，子宮動脈阻力增高。
復發性流產和子宮動脈血流：
- 復發性流產病人的子宮動脈RI值顯著高於對照組。
- 異常子宮灌注是妊娠失敗和復發性流產的一個誘發因素。
- 子宮動脈阻力成為復發性流產發生的獨立危險因素。
備孕建議：
- 健康的生活方式。
- 備孕前宮腔鏡，發現慢性子宮內膜炎，抗生素治療。
- 二甲雙胍。
治療方案：地屈孕酮、愛樂維、低分子肝素、二甲雙胍。八周後出現胎心，成功妊娠。