免疫治療近些年MSI-H/dMMR的結直腸癌患者中表現不俗，先後有PD-1單抗keytruda（K藥），opdivo（O藥）以及O+Y（CTLA-4抑制劑ipilimumab）分別獲得二線治療的適應症。但對於95%的MSS/pMMR型mCRC患者，卻有很多臨床需求未得到滿足。近日腫瘤頂級期刊《美國醫學會雜誌·腫瘤學》（JAMA Oncology）刊登了雙免黃金組合PD-L1單抗Durvalumab（Imfinzi,I藥）聯合CTLA-4單抗Tremelimumab治療晚期難治性結直腸癌患者，OS達6.6個月！其中針對MSS型CRC患者的，D+T相對於最佳支持組，OS延長了2.5個月！雙免新貴此次在結直腸癌的華麗轉身，讓我們看到D+T強大的抗腫瘤實力，期待早日獲得適應症，讓很多患者獲益！

一

D+T≥二線治療晚期難治性結直腸癌，OS達6.6個月

這是一項隨機、雙臂、對照研究，該研究納入180名經組織學證實為結腸或直腸腺癌的患者，均接受過所有可用的標準系統療法。

所有患者隨機分組，分別接受Durvalumab 1500mg+Tremelimumab 75mg，每4周一次，聯合最佳支持性護理(BSC)(n=119)或單獨接受BSC（n=61）。

該試驗的主要研究終點為總生存期（OS），次要研究終點為無進展生存期（PFS）、客觀反應率（ORR）、不良反應及安全性。

研究結果

1.主要研究終點：

OS：兩組患者（雙免疫+BSC VS BSC）的中位OS為6.6個月 vs 4.1個月。

在微衛星穩定(MSS)患者中，Durvalumab和Tremelimumab聯合治療顯著改善OS (HR, 0.66;90%置信區間,0.49~0.89;P=.02)。MSS患者中，血漿TMB≥28 mut/Mb的患者的OS獲益最大(HR, 0.34;90%置信區間,0.18~0.63;P=.04)。

2.次要研究終點（雙免疫+BSC VS BSC）：

PFS：兩組患者的中位PFS為1.8個月 vs 1.9個月。疾病進展的風險比為1.01 (90%置信區間，0.76-1.34；P=.97)。

ORR：兩組患者的ORR為分別為27例(22.7%)和4例(6.6%)。無CR發生，聯合治療組的一名MSS腫瘤患者的PR持續時間超過21個月。

不良反應

聯合治療組所有的患者都經歷不良反應，但是最佳支持治療組有85%的患者經歷不良反應。其中聯合治療組中，≥3級不良事件的發生率更高(64% vs 20%)。3級及以上不良反應中，僅疲勞和腹痛發生率顯著高於BSC組。

二

TMB≥28，D+T組OS顯著延長

腫瘤變異負擔已成為免疫檢查點阻斷反應的潛在生物標誌物。在不同類型的惡性疾病，如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌中，高TMB始終與免疫檢查點抑制劑的生存獲益相關。

本研究中，當接受Durvalumab和Tremelimumab聯合治療時，TMB≥28 mut/Mb的患者與單獨使用BSC的患者相比，生存改善顯著(中位OS, 5.5 vs 3.0個月;P =0. 04)。

最近也有一項關於TMB高低與生存獲益的分析，該分析來自於Durvalumab + Tremelimumab對比化療一線治療轉移性非小細胞肺癌患者的3期研究。

結果顯示，TMB≥20 mut/Mb (N= 211)的患者中，聯合用藥的中位OS為21.9個月，TMB≥16 mut/Mb (N= 319)的患者中，聯合用藥的中位OS為16.5個月。

這些數據表明，無論MSI狀況如何，TMB都是晚期癌症對免疫檢查點抑制劑反應的潛在生物標誌物。

三

總 結

本隨機ll期研究提示，PD-L1抗體Durvalumab和CTLA-4抗體Tremelimumab聯合治療可能延長之前接受過多種治療的MSS結直腸癌患者的OS。探索性分析表明，TMB可能是免疫檢查點抑制劑的潛在生物標誌物。

參考文獻：

1.Effect of Combined Immune Checkpoint Inhibition vs Best Supportive Care Alone in Patients With Advanced Colorectal Cancer；

2.Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker of survival in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Blood and tissue TMB analysis from MYSTIC, a Phase III study of first-line durvalumab ± tremelimumab vs chemotherapy.