糖尿病是一種慢性代謝性疾病，其特徵在於血糖水平升高，隨著時間的延長會嚴重損害心臟，血管，眼睛，腎臟和神經。
糖尿病根據其發病機制的不同可以分為I型與II型兩類。其中I型糖尿病（曾經被稱為青少年糖尿病或胰島素依賴型糖尿病）是一種慢性疾病，其特徵在於胰腺自身很少或根本不產生胰島素）。而II型糖尿病則是因肥胖、代謝紊亂所引發的，機體對胰島素產生了耐受性。II型糖尿病是最常見的亞型，通常在成年人中發生。
在過去的三十年中，全球範圍內所有國家2型糖尿病的患病率都急劇上升。對於糖尿病患者來說，可負擔的治療方法對於他們的生存至關重要。
長期以來，科學家們一直致力於尋找治療糖尿病的療法，以期緩解患者的疾病並最終恢復健康。2019年即將過去，本文就帶大家一起回顧今年糖尿病領域的突出研究成果。
糖尿病發病機制的探索
在過去一年中，科學家們對於糖尿病發生的內在機制進行了深入的探索。在發表於《Endocrinology》雜誌上的一篇文章中，作者們發現了參與固醇類糖尿病發生的關鍵受體分子1。類固醇常被用於治療包括過敏性疾病在內的多種疾病，但它們偶爾也會引起副作用，例如類固醇糖尿病和其他代謝紊亂等。然而，這些不良反應是如何引起此前一直未被充分了解。在這項研究中，大阪大學的研究人員專注於糖皮質激素受體（GRs）——一種人體內源性類固醇的受體。通過給脂肪細胞特異性GR敲除（AGRKO）小鼠注射類固醇，發現健康的脂肪細胞擴增得到了加強，肝臟中的脂質積累減少，胰島素敏感性得到改善。接下來，他們脂肪細胞GRs能夠抑制脂肪細胞中的脂質積累，脂肪細胞增殖和葡萄糖攝取等活動。也就是說，脂肪細胞GR的活化限制了健康的脂肪的擴增，引起代謝紊亂，例如胰島素抵抗，肝臟脂肪變性和最終糖尿病的產生。此外，在發表於《Immunity》雜誌的一篇文章中，來自德國神經退行性疾病研究中心等機構的科學家們闡明了調節性T細胞抑制機體（尤其是在脂肪組織）炎症發生的一種新型分子機制，這種機制在保護機體抵禦OII型糖尿病發生上扮演著關鍵角色2。研究者發現，一種名為HPGD（15-羥基攝護腺素脫氫酶）的特殊蛋白對於維持調節性T細胞合適的功能非常必要。研究者發現，HPGD蛋白在小鼠和人類的調節性T細胞中處於較高水平，其能夠對攝護腺素E2進行代謝，攝護腺素E2在脂肪組織中含量豐富，隨後所產生的代謝產物會激活其它下調機體免疫系統因素的表達。隨後研究者通過培育調節性T細胞中缺失該蛋白的小鼠來調查HPGD蛋白的功能。根據一系列研究結果，作者推測，隨著時間延續老年小鼠機體的炎症功能會緩慢進展，缺失HPGD的調節性T細胞不再能夠有效抵禦機體的炎症反應。根據《Nature》雜誌發表的一項大規模研究，作者們通過分析近4.6萬人的蛋白質編碼基因，發現罕見的DNA改變與2型糖尿病有關。該研究強調了高通量測序在揭示糖尿病發生的分子機制方面的重要性3。在《Science
Translational Medicine》雜誌上發表的一項研究中，作者發現視網膜中蛋白RBP3的增加可阻止糖尿病患者出現糖尿病視網膜病變症狀4。從機制上說，研究結果表明RBP3通過結合和抑制VEGF受體發生酪氨酸磷酸化來發揮調控作用。此外，通過結合葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）並降低葡萄糖攝取，RBP3阻斷了高血糖在視網膜內皮細胞和米勒細胞（Müller
cell）中誘導炎性細胞因子的有害作用。感光細胞分泌的RBP3的上調錶達可能通過抑制經由GLUT1的葡萄糖攝取和降低炎性細胞因子和VEGF的表達而在由高血糖症引起的糖尿病視網膜病變進展中起作用。在發表於《Current
Biology》雜誌上的一項研究中，來自范德堡大學的科學家們通過研究闡明了微管在糖尿病發生過程中扮演的關鍵角色5。研究結果表明，葡萄糖能通過無處不在的信息分子環狀AMP和其效應蛋白EPAC2來調節微管的功能，葡萄糖信號會促進微管在細胞內的高爾基體中分解和再組裝，而在此處胰島素顆粒就會形成。抑制EPAC2就能夠阻斷新的高爾基體衍生的微管的形成，最終會導致β細胞中胰島素顆粒的剔除。根據最近由《Nature
Genetics》雜誌發表的一項研究，作者揭示了揭示β細胞參與1型糖尿病發病的關鍵分子機制6。在這項研究中，研究人員在胰島組織中繪製出了大約3600個處於激活狀態的非編碼DNA圖譜。炎性細胞因子會誘導DNA摺疊過程的改變，並促進這些非編碼區域DNA序列與其靶向基因相結合，這樣成千上萬個基因就會被開啟表達並被翻譯成為特殊的蛋白質。這一研究揭示了基因組中的非編碼區域對於I型糖尿病發生的影響。
影響糖尿病發生風險的因素
眾所周知，糖尿病（尤其是II型糖尿病）是現代社會特有的一類疾病，因此它的出現與現代社會人們的生活方式息息相關。那麼都有哪些因素會影響糖尿病的發生風險呢？一項刊登在國際雜誌Nature上的研究報告中，來自西奈山醫學院的研究人員將吸菸和II型糖尿病患病風險相聯繫起來7。作者發現，相比非吸菸者而言，糖尿病在吸菸人群中往往更加流行，但其背後的原因研究者尚不清楚。文章中，研究者發現，尼古丁的攝入或能通過一種大腦迴路與胰腺的活性產生聯繫。具體來講，攝入尼古丁會引發胰腺釋放較少量的胰島素，從而增加機體血糖水平，而較高的血糖水平則與糖尿病風險增加直接相關。此外，在發表於《The
FASEB Journal》上的研究報告中，來自奧塔哥大學的科學家們闡明了糖尿病、肥胖與機體晝夜節律（生物鐘）之間的關聯8。他們發現，反覆的時差反應會導致小鼠體重增加並出現嚴重的糖尿病症狀。究其原因，作者認為明亮的光線會干擾機體褪黑激素的分泌。由於褪黑激素是一種調節機體晝夜節律鐘的激素，干擾褪黑激素的生成會引發人類肥胖和糖尿病發生。根據一項刊登在《The Lancet Diabetes
&
Endocrinology》上的研究報告中，來自英國薩里大學的科學家們表示，體內多餘的脂肪或是心血管疾病和II型糖尿病發生的關鍵驅動因素9。文章中，研究人員回顧了內臟脂肪和異位脂肪在疾病病理生理學中的作用，並提出了在實踐中測定這些類型脂肪的建議。體內脂肪的積累通常發生於重要器官周圍，其也被認為是內臟脂肪或腹部脂肪，這些脂肪的積累會增加肝臟、心臟、胰腺及骨骼肌的負擔，過量的內臟和異位脂肪會影響機體的代謝，從而誘發心血管疾病和II型糖尿病，測定這些脂肪的含量或能改善上述兩種疾病的預測、療法和預防策略。然而，如果沒有諸如計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等複雜的技術，研究人員就難以測定這些類型脂肪在機體內部的位置；體重指數能夠用來測定機體的肥胖程度和階段，但其無法提供關於內臟或異位脂肪的信息。對此，研究人員認為需要開發簡單的臨床工具來測定機體的內臟脂肪，這些工具包括直接測定腰圍作為腹部內臟脂肪量的替代方法，同時還應將測量血漿中的甘油三酯。此外，研究者還需要利用更為精確的基於成像的手段來測定並減少特定類型的脂肪含量，從而有效抵禦2型糖尿病和心血管疾病的流行。
除了生活方式以外，遺傳因素也與糖尿病的發生風險息息相關。例如，在一項發表於《Nature》雜誌上的研究中，來自加州大學洛杉磯分校(UCLA)研究人員分析了可能增加患糖尿病、高膽固醇以及其他疾病和疾病風險的基因突變，並最終發現了26種潛在的有害基因變異10。在另外一項發表在《Nature
Genetics》雜誌上的文章中，來自東京大學等機構的科學家們通過對3.6萬多名日本2型糖尿病患者及超過15萬名日本對照人群進行研究，深入分析了日本人群患糖尿病的遺傳特性。作者揭示了28個與2型糖尿病發病相關的新型基因組區域，同時也發現了相關的分子信號通路11。然而，上述結果對於我國人群是否有借鑑意義仍不得而知。
作為一種代謝性疾病，糖尿病往往不是單獨存在的，而是會與其它疾病伴隨著出現。此外也有一些疾病是糖尿病的發病原因或併發症。
首先，病毒感染或許與糖尿病的發生之間密切相關。根據《Plos Pathogen》雜誌上發表的一項研究，澳大利亞墨爾本大學的Leonard C. Harrison及其同事們發現輪狀病毒感染可能在1型糖尿病的發生中起作用12。輪狀病毒感染仍然是全世界嬰兒胃腸炎的主要原因，在輪狀病毒疫苗近期引入之後，澳大利亞四歲以下兒童的1型糖尿病發病率降低了15％，這表明輪狀病毒疫苗接種可能有助於預防這種自身免疫性疾病。對此，作者等人通過分析已有數據，發現輪狀病毒感染與血清胰島自身抗體之間存在關聯性。此外，根據《Cell Reports》雜誌發表的一項研究，柯薩奇病毒感染也會導致機體患I型糖尿病風險的上升13。研究者表示，一種名為缺氧誘導因子1α（HIF-1A）的關鍵轉錄因子或許就參與了個體疾病風險的增加，胰島β細胞中缺失HIF-1A的小鼠在感染病毒後患1型糖尿病的風險會增加，原因在於β細胞中缺少HIF-1A會增加β細胞的死亡，從而增加個體1型糖尿病的發病率。根據另外一項發表於《Plos Pathogen》雜誌上的文章，來自澳大利亞貝克心臟與糖尿病研究所的研究人員發現由HIV感染的細胞釋放出的單個病毒因子可能對身體造成嚴重破壞，並導致心臟病、糖尿病和痴呆症等慢性的潛在致命性的疾病的產生14。這一發現為糖尿病與HIV感染之間建立了聯繫。
其次，糖尿病與癌症之間也有密切的聯繫。根據發表在《Integrative Biology》雜誌上的一項研究，康奈爾大學的研究者們發現糖尿病將會導致癌症轉移風險增加15。研究表明，在糖尿病患者中，血糖水平升高會影響膠原纖維的結構，從而促進癌細胞在全身的轉移。在另外一項發表在《Journal of
Diabetes》雜誌上的研究中，來自上海交通大學瑞金醫院的醫生們發現：在中國境內，II型糖尿病與男性群體11種癌症和女性群體13種癌症的發生風險增加有關16。通過長期隨訪，作者發現在普通人群中，患糖尿病的男性和女性群體患癌症的風險分別比正常男性和女性高34%和62%。在男性糖尿病患者中，患攝護腺癌的風險最高：
達到86%。此外，糖尿病還與男性患白血病、皮膚癌、甲狀腺癌、淋巴瘤、腎癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、結腸癌和胃癌的風險較高有關。在女性中，患鼻咽癌的風險最高。此外，糖尿病還與女性患肝癌、食道癌、甲狀腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、子宮癌、結腸癌、白血病、乳腺癌、宮頸癌和胃癌的高風險有關。
在介入性治療方面，根據發表在《Nature Communications》雜誌上的一項研究，來自瑞士日內瓦大學（UNIGE）和日內瓦大學醫院（HUG）的研究人員通過將羊膜上皮細胞添加到胰島Langerhans細胞簇中，成功地創建了更堅固的langerhans 「超級胰島」組織16。移植上述胰島組織之後，會有更多的胰島細胞存活下來，從而幫助更快地產生胰島素。這一新成果對於I型糖尿病患者帶來了新的希望。在植入性設備研究領域，長期以來有一個重要的問題：當將醫療設備植入體內時，免疫系統經常發起攻擊，在這種設備周圍產生瘢痕組織。這種稱為纖維化（fibrosis）的組織聚集可能會干擾設備的功能。根據發表在《Nature Material》雜誌上的一項研究，來自美國麻省理工學院的研究人員提出了一種新的方法：通過將形成結晶的免疫抑製藥物整合到醫療設備中阻止纖維化發生。在植入後，抑制性藥物緩慢地釋放，從而緩解設備周圍區域中的免疫反應17。研究人員希望利用這一點開發一種潛在地治療1型糖尿病的方法。倫敦國王學院在《EBioMedicine》雜誌上發表的一項新研究中，作者開發了一種名為「Sleeveballoon」的設備。這種設備將氣球與連接的套筒結合在一起，該套筒覆蓋了小腸的上游部分。在全身麻醉下，通過微創手術將其插入胃和腸中。作者發現，通過使用該新設備，實驗小鼠的食物攝入量減少了60％，脂肪積累量減少了57％。血糖水平下降了65％，對糖尿病的影響也同樣令人印象深刻18。
在治療糖尿病的藥物開發方面，最近發表在《Nature》雜誌上的一項研究中，作者將白細胞介素-6 (IL-6)和睫狀神經營養因子(CNTF)結合，從而創造出一種新的設計分子，稱為IC7Fc。試驗結果表明：這種新型分子可以降低血糖水平，防止肝臟中脂肪的積聚。在保持或增加肌肉質量的同時，老鼠吃得更少，體重減輕19。在發表於《Science Translational
Medicine》雜誌上的一篇文章中，來自中國科學院、第四軍醫大學和清華大學的研究人員對美國食品藥物管理局（FDA）批准的藥物進行了基於結構的虛擬篩選，並鑑定出恩他卡朋（entacapone）是一種潛在的FTO（fat-mass and obesity-associated gene,
脂肪量與肥胖相關基因）抑制劑20。恩他卡朋最初被FDA批准作為一種輔助療法，與左旋多巴（levodopa）和卡比多巴（carbidopa）聯合用於治療帕金森病。從機制上而言，恩他卡朋被認為在外周抑制兒茶酚-O-甲基轉移酶（catechol-O-methyltransferase,
COMT）的活性，從而增加左旋多巴的生物利用度並延長它在大腦中的作用時間。通過結構和生化研究，這些研究人員發現恩他卡朋直接結合FTO並在體外抑制FTO活性。在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，恩他卡朋給藥減輕了小鼠體重並降低了空腹血糖濃度。他們鑑定出轉錄因子FOXO1
mRNA是FTO的直接底物，並證實恩他卡朋通過作用於FTO-FOXO1調節軸，對小鼠肝臟中的糖異生（gluconeogenesis）和脂肪組織中的生熱作用（thermogenesis）產生影響。
在生活方式方面，研究結果表明可以通過飲食達到減輕症狀的效果。在發表於《Obesity》雜誌上的一篇文章中，作者通過臨床試驗表明攝入紅梅能夠起到控制血糖的效果21。究其原因，作者認為紅梅不僅會提供必須的微量元素，還含有類似花青素、鞣花單寧以及纖維等物質，這些物質都具有抵抗糖尿病的效果。此外，在發表於《Molecular Nutrition & Food
Research》雜誌上的一項研究中，作者發現使用牛油果竟然也能達到緩解糖尿病的效果22。研究人員發現，僅在牛油果中發現的一種脂肪分子AvoB可以抵抗骨骼肌和胰腺中不完全的氧化過程，從而降低胰島素耐受性。除了飲食以外，鍛鍊身體也是緩解糖尿病的有效措施。根據發表於《Mayo Clinic Proceedings》雜誌上的一篇文章，作者發現進行肌肉鍛鍊能夠有效降低患糖尿病的風險23。
對於醫療工作者而言，一些措施或許能夠更好地改善糖尿病患者的症狀。在發表於《Journal of the Endocrine
Society》雜誌上的一項研究中，來自佛蒙特大學醫學院的糖尿病學專家認為可以通過侏諸如速效胰島素、新型藥物、更加靈活的胰島素給藥系統以及不斷改進的連續血糖監測（CGM）設備等方面，起到改善餐後血糖水平管理的效果24。此外，根據劍橋大學領導的一項研究結果，對於被診斷出患有II型糖尿病後的患者來說，在最初五年內如果體重能夠減輕10％或更多，那麼他們的疾病會得到最大程度的緩解。研究結果表明，不需要密集的生活方式干預或極端的卡路里限制。僅僅溫和的干預手段就能夠達到使患者受益的目的，而且也更易於被患者所接受25。
以上就是本年度糖尿病領域的研究成果盤點。由於篇幅有限，本文只囊括了其中的部分內容，要想更加全面地了解最近一年糖尿病領域的研究進展，不妨去「生物谷」網站一睹為快吧！
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