2月29日是國際罕見病日（Rare Disease Day），這個四年一次的日子意寓罕見病的發病極其罕見。然而罕見病並不如尋常認知里那般罕見，也許就在我們身邊。國際確認的罕見病有六千多種，約占人類疾病的10%。鑒於中國人口基數大，我國各類罕見病患者總數應有千萬之眾。那些本該明朗的新生命從一降生便被命運詛咒，那些本該幸福的家庭因此不再擁有喜樂。多少罕見病患者終其一生遭受著身心的雙重摺磨，多少家庭從此支離破碎。
作為上海市第一婦嬰保健院胎兒醫學科&產前診斷中心的醫生，我們的職責就是守護您肚皮中的寶寶，也盡我們所能讓罕見病的悲劇不再重演。隨著技術與研究的進展，對於罕見病的診療與預防如今已經前移到孕前、植入前、產前階段。今天就來談談那些您認為罕見，卻經常在我們胎兒醫學科上演的故事。
故事一
復發性水腫家庭終如願產子——罕見病明確診斷與第三代試管嬰兒技術帶來的福音
2016年4月，孕媽媽歡歡來到一婦嬰胎兒醫學科&產前診斷中心就診，她已經是第三次妊娠了，前兩次妊娠寶寶都在孕中期發生了嚴重水腫，只能忍痛引產。這次她在孕16周就來到了胎兒醫學科就診，希望能生一個健康的寶寶，醫生詳細詢問了病史，但可惜的是由於前兩次引產胎兒的樣本沒有保留，無法對前胎胎兒水腫的病因做進一步的排查。胎兒醫學科醫生只能先通過羊水穿刺，針對胎兒染色體及染色體微缺失微重複進行檢測。
當歡歡得知孕中期羊水穿刺基因組晶片正常，21周孕中期胎兒結構畸形篩查也提示胎兒正常時，歡歡心裡稍稍放鬆，並祈禱著胎兒的健康，但不幸的是孕25周胎兒又開始發生水腫了！胎兒醫學科醫生馬上把保留的羊水DNA，夫妻雙方外周血DNA同時做了外顯子測序，外顯子測序能檢測出染色體晶片檢測不出的單基因疾病。結果提示胎兒為戈謝病，戈謝病在國家衛健委制定《第一批罕見病目錄》中，是一種家族性糖脂代謝疾病，為常染色體隱性遺傳病。戈謝病嚴重者發病1-2年後死亡，臨床表現主要為生長發育落後甚至倒退，肝脾腫大及各個系統受累。而歡歡和她丈夫的一條染色體各攜帶了GBA基因的致病變異，並把這兩個變異遺傳給了胎兒，這種疾病的遺傳患病幾率理論來說只有25%，但不幸的是歡歡碰到了三次。
對歡歡來說連續三次的不良妊娠對她的心理造成了很大的打擊，但萬幸的是這次妊娠她找到了病因。一婦嬰胎兒醫學科醫生根據測序結果對歡歡進行了再次妊娠方案的諮詢，並提供了第三代試管嬰兒及自然妊娠後早期產前診斷（12-14周）兩種方案。最終歡歡選擇了第三代試管嬰兒即對胚胎進行基因診斷，選擇不攜帶GBA致病基因變異的健康胚胎進行移植。2019年年底，她剖宮產生產了兩個健康的雙胞胎男寶寶。
啟示
對於反覆發生不良產史，妊娠過程中胎兒再次發生異常的家庭，我們可以通過影像學詳細評估胎兒表型，核心家系外顯子測序技術等遺傳檢測技術為異常胎兒提供明確診斷，以指導妊娠或再次妊娠。比如我們故事中的主人公歡歡，最後終於得償所願。
但回頭來看，她的罕見疾病的診斷之路又是十分崎嶇的，三次不良妊娠才明確診斷了遺傳疾病，三次引產對院院的身心都造成了傷害。如果歡歡第一次妊娠就保留了胎兒樣本，就不需要等到第四次妊娠，才有了健康的寶寶。建議胎兒有結構畸形選擇引產及不明原因流產的孕婦保留胎兒樣本（臍血，羊水，組織），有利於明確病因診斷，也能避免孕婦走彎路。
故事二
10年的代謝病魔咒一朝終結——夫妻雙方臨床外顯子檢測揭開「無頭冤案」（無先證者樣本）真相
莉莉夫妻，生活在偏遠山區。樸實的兩人勤勤懇懇地工作，經營著自己的小家，婚後不久，莉莉順利懷孕。夫妻二人滿心歡喜，憧憬著孩子的到來為這個家庭增添更多的歡樂。孕40周，紅女士如期分娩，一個5斤多的男孩順利出生。當全家人沉浸在兒子降生的喜悅之中，噩夢開始了。出生第二天，孩子皮膚顏色暗沉、黃染、不肯喝奶。家裡人安慰莉莉，剛出生的孩子皮膚黃一點是正常現象，莉莉暫且放下心來。誰知，第三天早晨醒來，孩子已沒有了呼吸和心跳。十月懷胎生下的孩子就這樣突然離去了，甚至沒有來得及送到當地醫院進行搶救。夫妻二人悲痛欲絕，家裡老人說：「男孩金貴，如果下次換成女胎，就能活下來了。」莉莉將信將疑，但是自己也不明白為什麼會發生這樣的事情，只好繼續往常的生活，期待下一次幸運之神能夠降臨這個家庭。
大半年後，莉莉再次懷孕，二人欣喜若狂。這一次莉莉格外小心，特意到當地縣醫院進行定期產檢，生怕漏掉任何一項檢查。每一次檢查結果都很正常，莉莉順利地等到了39周，產下一個6斤的女嬰。第一天，女兒看上去都非常健康，皮膚白嫩。第二天，情況仍然很好，看著孩子大口地吸奶，夫妻二人仿佛看到了幸福生活的畫卷在眼前展開。第三天，孩子突然面色暗黃、不肯吃奶，被緊急送進了新生兒重症監護室。夫妻二人驚呆了，希望縣醫院的醫生能夠從死神手裡奪回他們的孩子。可是，4天後噩耗再次傳來，孩子搶救無效夭折！
莉莉無數次回憶自己整個懷孕過程：沒有吃過任何藥物、沒有出過任何意外、甚至連「感冒」都沒有過，夫妻兩人家族中也從來沒有任何遺傳病，所有的兄弟姐妹都生了健康的孩子。為什麼偏偏自己就如此地不幸呢？雖然無數的疑問在莉莉的心中浮現，但是她找不到答案，更不知道如何去尋求答案。就在這樣迷茫之中，莉莉先後又懷孕了兩次，噩夢再次重演，情況和第一次第二次完全相同，兩個男孩來到這個世界僅僅3天，就匆匆地離去了。
夫妻二人徹底失望了，他們覺得自己可能真的不能生孩子，註定要孤獨終老了。就在他們絕望之後，莉莉意外地第5次懷孕了。與其他夫妻得知懷孕消息後的欣喜，莉莉充滿了恐懼和糾結。她害怕再次經歷充滿期待的十月懷胎，更害怕新生兒出生後突如其來的昏迷。她想選擇人工流產，但是又有一絲不忍。帶著不安，她來到了省里最好的醫院。這一次幸運終於降臨了，朋友給莉莉介紹了一位曾經到上海進修的副主任醫師。這位醫師推薦她到上海市第一婦嬰保健院胎兒醫學科。
經過胎兒醫學科醫生對莉莉所有病史的分析，高度懷疑幾個夭折的孩子都患有「甲基丙二酸血症」。想要對肚子裡的胎兒進行診斷，必須對患者進行基因檢測，找到基因突變的具體位點，才能對胎兒進行靶向檢測。但是4個患兒都夭折，當地醫院都沒有保留任何生物樣本，無法直接對患兒進行基因檢測。面對這對絕望的夫妻和接近18周胎兒，胎兒醫學醫生為他們提供了一個替代方案——先對夫妻雙方進行臨床全外顯子測序，再根據檢測結果確定產前診斷方案。
經過胎兒醫學科醫生對莉莉所有病史的分析，高度懷疑幾個夭折的孩子都患有「甲基丙二酸血症」。想要對肚子裡的胎兒進行診斷，必須對患者進行基因檢測，找到基因突變的具體位點，才能對胎兒進行靶向檢測。但是4個患兒都夭折，當地醫院都沒有保留任何生物樣本，無法直接對患兒進行基因檢測。面對這對絕望的夫妻和接近18周胎兒，胎兒醫學醫生為他們提供了一個替代方案——先對夫妻雙方進行臨床全外顯子測序，再根據檢測結果確定產前診斷方案。
3周後，好消息傳來，夫妻二人分別攜帶MUT基因致病性變異，醫生立即為莉莉安排了羊水穿刺。3天後，羊水基因檢測結果證實胎兒非常幸運，兩個基因變異均未攜帶！夫妻兩人安心地回到貴州當地繼續產檢。4個多月後，一個健康的男孩平安出生，10天後串聯質譜篩查、尿氣相色譜結果正常，3個月後新生兒再次接受基因檢測，結果正常。10年的痛苦、5次噩夢般的妊娠、4個新生兒夭折，終於在我院胎兒醫學科的幫助下迎來了一個健康的孩子。
甲基丙二酸血症是一種罕見的代謝病，其臨床表現各異，重症患者可以在出生後數小時到1周內發病。遲髮型患者多在4~14歲出現症狀。新生兒早期篩查有利於早期診斷，患者需要長期藥物和飲食治療。其遺傳方式為常染色體隱性遺傳，患者的父母各攜帶一個致病基因，稱為攜帶者。攜帶者沒有異常表現，但是可以將致病的基因傳給後代。若夫妻雙方恰好都是攜帶者，則每次妊娠都有25%的風險生育一個患兒。這就是為什麼莉莉夫妻都健康，家族中沒有類似患者，但會生育患兒的原因。
啟示
先證者患兒的基因檢測是進行產前診斷的基礎。若先證者樣本沒有保留（比如我們故事的主人公莉莉），直接進行夫妻雙方的臨床外顯子基因檢測篩查一些常見單基因疾病的致病變異，可能是解決方案。但此種方案並不是最佳方案。若夫妻雙方基因檢測沒有發現致病基因突變，或變異性質難以確定，產前診斷也無法進行。因此在此建議病人，即使某些疾病起病急、進展快，新生兒期明確診斷非常困難，也應及時保留患兒的血液或者組織樣本，才能為將來優生優育做好準備。
故事三
擺脫脊肌萎縮的夢魘——絨毛活檢CVS助力早孕期產前診斷
2013年，新婚燕爾的芬芬夫婦歡天喜地迎來了他們愛情的結晶。初為人父母的喜悅與對新生命無限的遐想，卻在收到孩子基因診斷報告的那一刻戛然而止。這還得從芬芬意識到懷中的寶寶是個呆萌的鬆軟兒說起。她發現幾周大的寶寶完全使不出吃奶的勁，手腳都軟塌塌，肢體相當無力，完全沒有像別的寶寶那樣手舞足蹈表達初到世界的那股喜樂勁。出生一個月後芬芬就帶寶寶到知名兒科醫院就診，很不幸的是，寶寶被確診為脊髓性肌萎縮症（SMA），夫妻倆均為SMA攜帶者。還沒來得及品味人世間的種種，8個月後寶寶就匆匆離世了。
SMA究竟是什麼疾病呢？SMA是兩歲以下嬰幼兒的頭號遺傳病殺手，僥倖不在嬰幼兒期發病，也會隨著年齡的增長全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運動功能，病情的發展最終會導致死亡，可以說是讓人非常難以接受的一類罕見病。SMA雖然屬於罕見病，但其實並不罕見，他在人群中的攜帶率並不低。SMA通常是由於SMN1基因缺陷引起，它屬於常染色體隱性遺傳病。一旦夫妻雙方同為SMN1基因缺陷攜帶者（一個SMN1等位基因缺陷，另一個功能正常），他們本身不發病，但每一胎生患兒的機率為25%，而50%為與父母一樣的攜帶者。芬芬顯然也意識到了這一點。三年後當芬芬再次懷孕，為避免懷胎十月後又迎來一場空一場深切的傷痛，芬芬夫婦決定到國內某知名產前診斷機構做羊水穿刺，抽取寶寶的羊水進行基因診斷，隔著肚皮判斷寶寶是患兒還是正常兒。遺憾的是，羊水穿刺單基因診斷結果顯示，寶寶是個患兒。雖有萬般無奈與不舍，夫婦倆還是決定引產，此時已是孕20周。對於一個媽媽來說，孕20周已經可以時不時的感覺到寶寶的胎動，感受到那個鮮活生命漸次展開的勃勃生機。然而，還是不得不跟他（她）說再見。此後雖然又有過兩次妊娠史，身心遭受諸多罹難的夫妻倆終是沒能有信心留下他們，而是選擇了主動放棄。
2019年，再次懷孕（第五次）的芬芬決定給寶寶一次機會。懷孕8周就到一婦嬰胎兒醫學科就診，為其制定了一套產前診斷方案，孕12周進行絨毛穿刺，孕13周拿到產前單基因診斷報告，根據診斷結果進行下一步方案制定與選擇。夫妻倆同意了這個方案。進行絨毛活檢取樣後，產前診斷實驗室利用STR連鎖分析未發現絨毛DNA明顯的母源污染，隨後進行針對性單基因檢測，一周後檢測結果顯示寶寶是個攜帶者，並非患兒。這無疑是一劑強心劑，給了夫妻倆莫大的鼓勵，最終擁有了一個健康聰明的寶寶。
啟示
對於生過一個遺傳病寶寶的家庭來說，早期產前診斷（孕12-14周）有助於儘早進行干預，儘可能的降低對孕婦及家庭生理上和情感上的傷害。「羊水穿刺」對於孕媽媽並不陌生，但對於絨毛活檢（Chorionic villus sampling，CVS）估計大多數孕婦就知之甚少了。其實絨毛活檢取樣術在上海市第一婦嬰保健院產前診斷中心已開展近十年，檢測量列上海首位，全國前列，流產風險很低，控制在0.1%左右，是個安全的取樣技術。
科室簡介
上海市第一婦嬰保健院創建於1947年2月，是我國最早成立的省市級婦幼保健院之一。1992年通過全國首批愛嬰醫院評審。1995年被評為三級甲等專科醫院。上海市第一婦嬰保健院產前診斷中心成立於1998年，是全國首批、上海第一家由政府批准掛牌的市級產前診斷中心。2010年整合產前診斷中心及胎兒醫學團隊，成立胎兒醫學科&產前診斷中心，成為集產前篩查、診斷及宮內治療全方位服務的中心，是首批國家重點亞專科建設單位之一。2014年又作為全國首批高通量基因測序產前篩查與診斷的臨床應用試點單位，在上海率先規範開展無創DNA的產前篩查工作。本中心於2012年開始開展早孕期絨毛活檢技術，實現了遺傳病的孕早期診斷。
經過多年的建設，本中心已建成擁有臨床、超聲、遺傳諮詢、遺傳檢測等複合型人才的優秀團隊。共有醫護人員30人，其中碩士14人、博士6人，高級職稱6人。目前常規開展原位雜交技術（FISH），螢光定量PCR技術（QF-PCR），染色體微陣列分析、核型分析等多項遺傳學檢測技術，同時採用測序、二代測序技術及MLPA、連鎖分析等多種技術。每年接受產前篩查人數5萬-6萬例，羊水穿刺約4000例，絨毛活檢200例，各種宮內治療手術近500例（不包括羊水減量），完成100餘種罕見病的產前診斷，為全國各地的患者實現了健康生育的夢想。
不管我們承不承認，罕見病它就在那裡。我們胎兒醫學科的醫生會拿起探頭篩查胎兒有無異常表型，會翻開天書「偷窺」一下冰冷的基因序列，與您站在一起找尋生命之源，點燃您希望的火種。
（為保護患者隱私，本文故事主人公皆為化名）