1 尼拉帕利：首款本土公司參與開發的卵巢癌治療新藥
今天，12月27日，再鼎醫藥宣布尼拉帕利（註冊藥品名：則樂®）正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於卵巢癌的維持治療，適用於對含鉑化療敏感的復發性上皮卵巢癌以及輸卵管癌和原發性腹膜癌患者。在此之前，尼拉帕利已經在美國、歐洲、香港和中國澳門獲批上市。
再鼎醫藥是一家總部位於上海的創新型生物製藥公司，成立於2014年，並於2017年在美國納斯達克成功上市。尼拉帕利是再鼎醫藥與美國製藥公司TESARO（現屬於GSK）合作帶來的一款抗癌新藥，再鼎醫藥擁有中國大陸與港澳地區的商業權益。
尼拉帕利的研發項目，也獲得了國家「十三五」重大新藥創製專項資助，再鼎醫藥已經在蘇州建立了藥品的生產線，嚴格按照國際標準進行藥品的生產，完全實現了尼拉帕利的本土化。對於再鼎醫藥來說，則樂®是第一個在國內獲得上市的產品，具有重要意義。
而對於中國的卵巢癌患者來說，尼拉帕利是首款本土製藥企業參與開發的新藥，同樣具有重要意義。
2 尼拉帕利：廣譜卵巢癌抗癌藥
卵巢癌的治療，有著一定的套路。在檢查出卵巢癌之後，患者需要進行必要的手術，如果是局部晚期患者，還需要進行術後輔助化療。這就是一線治療。
標準化療使用的是含鉑化療，大部分晚期患者都對此敏感。但是，在化療之後，很多患者都會復發，需要再次化療。這就是二線治療。
二線治療之後還會復發，又需要反覆進行N線治療。化療雖然痛苦，但是更痛苦的是對化療已經不敏感。在只有化療藥物的時代，這時就意味沒有任何治療的的希望了。
尼拉帕利屬於PARP抑制劑藥物，可以在化療之後作為維持治療，延緩復發的到來。而目前的臨床試驗已經證明，不管是一線還是二線以後，尼拉帕利都可作為有效的維持治療。對於已經進行過多線治療但復發或進展的患者，尼拉帕利還可以作為最後的救治方案。
一線維持治療
證明尼拉帕利一線維持療效的，是PRIMA臨床研究。參加這個臨床試驗的是新診斷卵巢癌患者，病理期為3期和4期。其中的3期患者，主要是無法進行手術或者在減瘤手術後仍有殘餘病灶的患者，因此在化療後有很高的復發風險。在一線化療之後，所有患者分成了兩組，一組是對照組，而另一組則使用尼拉帕利作為一線維持治療。
臨床試驗結果表明，與化療對照組相比，尼拉帕利將患者發生疾病進展或死亡的風險降低了38％[1]！對照組所有患者的中位數無進展生存為8.2個月，而尼拉帕利維持治療將其延長到了13.8個月！ 。
圖：PRIMA臨床試驗PFS生存曲線（來源：文獻[1]）
以上是在整個卵巢癌人群中的效果。根據患者的DNA同源重組缺陷狀況，卵巢癌又可分為攜帶BRCA基因突變、有其他同源重組缺陷（HRD）、同源重組正常這樣三個亞型，而攜帶BRCA突變的患者，對PARP抑制劑更敏感。
PRIMA研究也表明，尼拉帕利治療攜帶BRCA突變的患者效果最好，可以將疾病進展或死亡的風險降低60%。對於有其他同源重組缺陷或者同源重組正常的亞群，尼拉帕利同樣有治療效果，可以把疾病進展及死亡風險分別降低50%和32%[1]。
二線及二線以上維持治療
尼拉帕利二線以後維持治療的關鍵性臨床試驗，是NOVA臨床研究。這是一項雙盲、有安慰劑對照的研究，共入組553 位高級別漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者，這些患者之前都對含鉑化療敏感，化療後獲得完全或部分緩解，且緩解時間超過6個月。在病情復發後，又再進行新一輪含鉑化療，然後緊隨進行尼拉帕利維持治療，或者分入對照組作為參照。
NOVA研究發現，不管患者是否攜帶BRCA 基因突變或者同源重組缺陷型，尼拉帕利維持治療都能顯著延長無進展生存（PFS）。當然，帶有BRCA突變的患者獲益最大，經過尼拉帕利治療後，中位數無進展生存期從5.5個月提高到了21.0個月，疾病進展或死亡風險降低了73%；而沒有突變的患者，中位數無進展生存期也能從3.9個月提高到了9.3個月，疾病進展或死亡風險可以降低55%[2]。
圖：在對鉑敏感復發卵巢癌的二線維持治療中，尼拉帕利對各亞組患者都能有效延長PFS，其中對gBRCA突變的患者最為明顯，PFS延長了4倍！
基於NOVA研究結果，尼拉帕利在2017年獲得美國上市批准，用於復發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌女性患者的維持治療。值得一提的是，這是第一款對患者人群全覆蓋的PARP抑制劑，不管患者是否有BRCA等突變，都可以使用尼拉帕利。
後線治療
對於已經接受了N線治療，但是還是復發的卵巢癌患者，只要有同源重組缺陷（包括BRCA突變），也可以從尼拉帕利的治療獲益。 這是QUADRA臨床研究的結論。
在QUADRA臨床研究中[3]，463名高級別卵巢癌患者參加了試驗（包括漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者）。這些患者在之前已經接受了3線以上的化療，但未使用過PARP抑制劑。有98名患者屬於同源重組缺陷，尼拉帕利治療後出現客觀緩解的比例（ORR）是24%，緩解持久時間中位數為8.3個月。對於有BRCA突變的患者，尼拉帕利效果更好，如果之前對含鉑化療敏感，ORR高達39%；如果屬於對含鉑化療耐藥或者難治，ORR有所降低，但是也分別有29%和19%。
基於這個臨床研究，FDA在今年10月批准了尼拉帕利的新適應症，用於治療有同源重組缺陷的晚期卵巢癌患者。
對患者來說，這是一個好消息！尤其是對含鉑化療不敏感的患者，基本上已經沒有太多治療選擇，但是如今在N線治療之後，又多了一線希望。
總結一下，尼拉帕利對於卵巢癌的療效，已經覆蓋到了所有患者群，也覆蓋到了抗擊卵巢癌的各條戰線。因此，尼拉帕利是一個廣譜的卵巢癌抗癌藥。
3 尼拉帕利的優勢
尼拉帕利是一款PARP抑制劑，但並不是唯一的PARP抑制劑。尼拉帕利有什麼優勢呢？用28個字總結一下，有這樣幾點：
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每天只吃一次藥
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聯合治療不需要
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正常飲食不影響
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控制腦轉也有效
每天只吃一次藥
尼拉帕利在體內代謝的半衰期是36.4個小時。這是一個什麼概念呢？就是每天吃下去的300毫克劑量的藥物，在36個小時後體內還有一半[4]。
使用藥物進行治療的一個關鍵，是能夠讓活性成分在血液中保持一定的濃度。進入人體的藥物分子會被代謝、排出體外，根據藥物代謝的原理，要保持血液中藥物的有效濃度，就需要在半衰期時間到來之前再次服藥。
由於半衰期是36小時，尼拉帕利可以一天只需服用一次。與每天需要兩次甚至多次服藥相比，「一天一次「可以減少患者服藥的麻煩，增加對治療方案的依從性。
對於在進行維持治療的患者來說，這尤其重要。由於沒有任何臨床症狀，有的患者只有在吃藥的時候，才記得自己還是一個患者。有患者這樣說：最不想記住的，是自己是癌症患者這樣一個身份。
如果每天多次吃藥，就會多次提醒自己還是患者；相比之下，每天只需一次服藥，可以減少一些患者的心理負擔。
尼拉帕利半衰期是36小時，比一天還長，這也給患者的服藥帶來了一些靈活性。比如說頭一天早上服藥，到了第二天，因為某種原因沒有來得及在早上服藥，但是因為還沒有到36小時，只需在當天補服就行了，不會對藥物的有效濃度造成影響。
不過，雖然尼拉帕利有這種靈活性，還是建議每天定時服藥，這樣藥物濃度更穩定，效果會更好。
聯合治療不需要
作為卵巢癌的維持治療，尼拉帕利只需要單藥就可以，不需要聯合其他藥物進行。
在有的人的印象里，可能認為藥物越多效果越好。有人利用這個傳統的心理，從六味地黃丸搞出一個99味的某某丸。但是現代的藥物治療與傳統的保健有本質的不同，需要有循證醫學的證據，到底是單藥治療還是聯合治療的效果更好，不是拍腦袋拍出來的，需要用臨床試驗來證明。
從目前的臨床試驗結果看，尼拉帕利只需要單藥治療，就可以獲得很好的效果，而且無論是否屬於BRCA突變的卵巢癌亞群，都可以從尼拉帕利的維持治療中獲益。
也有其他聯合用藥的維持治療方案， 但並沒有顯示出比尼拉帕利單藥更好的效果。但是由於這些藥物都是抗癌新藥，價格上的強強聯合的效果卻是很明顯的，可以讓患者望而卻步，降低治療的依從性。
正常飲食不影響
對於在進行維持治療的患者來說，生活的重點並不是「治療」，而應該是享受生活。一個很重要的問題，是日常的生活飲食會不會影響使用尼拉帕利的效果？
要回答這個問題，需要先了解一下藥物在人體內是如何代謝的。
細胞色素P450超級家族的酶（CYP）參與了約80% 外源小分子藥物的代謝清除。這些酶在肝臟和腸道細胞中表達豐富，主要是通過氧化作用，將外源藥物代謝並清除掉。食物對藥物的影響，來自食物中影響CYP酶的小分子，或者增加CYP酶的活性，加快藥物代謝，降低藥效；又或者減少CYP酶活性，延緩藥物代謝，增加副作用。
一個比較典型的例子，是葡萄柚（也稱「西柚」）。葡萄柚富含CYP酶CYP3A4的抑制劑，而CYP3A4又是一個主要的CYP酶，很多藥物，如易瑞沙、特羅凱、克唑替尼等等靶向藥，代謝都受到CYP3A4的調節。因此，服用相關藥物之後，都不能吃葡萄柚或者喝葡萄柚汁。
葡萄柚 （西柚）
不但食物可能會影響，如果同時服用依賴同種CYP酶的藥物，相互間的干擾會更嚴重，互相「拉黑」，成為「相衝」的藥物。對於這個現象，有一個比較專業的詞彙，叫「藥物相互作用」。生活中常聽說有「相衝相剋」的食物，但那些都是傳說，沒有科學依據。而藥物的相互作用卻是基於科學依據的，如果不遵守，就可能產生嚴重的後果。
癌症患者可能只使用一種藥物來治療癌症，但是會使用一些控制副作用的藥物，也可能有其他慢性病，需要日常服用其他降血壓、降血脂的藥物，都有可能帶來干擾。
比如預防化療後嘔吐的止吐藥阿瑞匹坦，用於治療高血壓、心絞痛的地爾硫卓，抗感染的紅黴素、氟康唑、環丙沙星等藥物，與其他的PARP抑制劑都會有較強的藥物相互作用。
但是這些藥物對尼拉帕利都不會有影響，因為尼拉帕利的代謝不使用CYP酶，而是使用一個叫羧酸酯酶的比較小眾的酶。這個酶主要用來降解內源性物質,如膽固醇酯和甘油三酯，對外源性藥物的影響非常少。 同時，尼拉帕利對CYP酶也基本沒有誘導作用。
正是因為如此，尼拉帕利不但與大多數的藥物都不會有相互作用，也不會受食物、水果的影響。研究也表明，不管在餐前還是餐後，服用尼拉帕利之後，都不影響藥物的代謝和吸收。
目前唯一知道可能跟尼拉帕利產生藥物相互作用的，是促紅細胞生成素(EPO)等抗貧血藥物，如果同時與尼拉帕利使用，會增加血栓形成的風險。
雖然尼拉帕利不受食物、藥物的影響，但是有研究發現在睡前服用這個藥物，可以減少副作用[5]。
控制腦轉也有效
部分卵巢癌患者在病情進展之後，會出現腦轉移，而且由於卵巢癌的治療藥物越來越多，患者的生存期越來越長，腦轉移的比例也就越來越高[6]。
在動物實驗中其實已經表明，小鼠口服尼拉帕利之後，就有有效的活性分子進入腦部，在腦內達到穩定的濃度[7]。
圖：口服的尼拉帕利能夠穿透血腦屏障。（數據來自文獻[7]）
由於尼拉帕利有能夠穿透血腦屏障的優勢，這個藥就可以用來控制患者的腦轉移。今年，《BMJ案例報導》雜誌上，就發表過一個研究：一個復發的卵巢癌患者，在二線化療之後，使用尼拉帕利維持治療，使得腦轉移得到控制，在長達17個月以上的時間裡，疾病都沒有進展[8]。
4 尼拉帕利未來的臨床用途
國家藥品監督管理局批准的尼拉帕利適應症，目前只是卵巢癌二線以後的維持治療。美國FDA已經批准的其他適應症，相信將陸續在中國批准。
作為PARP抑制劑，尼拉帕利的用途也不會只局限於卵巢癌的治療，目前有多項臨床試驗正在進行，探索尼拉帕利對於乳腺癌、肺癌、攝護腺癌等多種實體瘤的治療效果。
如果說困住癌症患者的是一個黑暗的屋子，那像尼拉帕利這樣的抗癌新藥，就是透過黑暗的光線。對於中國的患者來說，尼拉帕利首先照亮的是卵巢癌患者。不過，僅僅是一個開始。
要讓更多的患者享受到光明，批准新藥上市只是第一步。在此之後，還有很多努力要做，比如說進醫保。如果沒有一個合理的支付體系，治療費用可能會成為患者與治療之間的最遠的距離。
有藥，則樂！
參考文獻：
1. González-Martín A, Pothuri B, VergoteI, DePont Christensen R, Graybill W, et al. (2019) Niraparib in Patients withNewly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine.
2. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, et al. (2016) Niraparib MaintenanceTherapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med375:2154-2164.
3. Moore KN, Secord AA, Geller MA, Miller DS, Cloven N, et al. (2019) Niraparibmonotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre,open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 20:636-648.
4. Sandhu SK, Schelman WR, Wilding G, Moreno V, Baird RD, et al. (2013) The poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor niraparib (MK4827) in BRCA mutation carriersand patients with sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial. The lancetoncology 14:882-892.
5. Moore KN, Mirza MR，Matulonis UA (2018) The poly (ADP ribose) polymerase inhibitorniraparib: Management of toxicities. Gynecologic Oncology 149:214-220.
6. Pakneshan S, Safarpour D, Tavassoli F，Jabbari B (2014) Brain metastasis from ovariancancer: a systematic review. J Neurooncol 119:1-6.
7. Sun K, Mikule K, Wang Z, Poon G, Vaidyanathan A, et al. (2018) A comparativepharmacokinetic study of PARP inhibitors demonstrates favorable properties forniraparib efficacy in preclinical tumor models. Oncotarget 9:37080-37096.
8. Gray S, Khor XY，Yiannakis D (2019) Niraparib as maintenance therapy in a patient withovarian cancer and brain metastases. BMJ Case Reports CP 12:e230738.
（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。僅提供科普知識，具體診斷和治療方案，請相信正規三甲專科醫院的醫生。）