退熱藥過敏，怎麼辦？
編者按
許多家長都有「發熱恐懼症」，孩子只要一發燒，就第一時間往醫院跑。
其實，發熱是兒童最常見的症狀，多數時候是自限性疾病（對症治療，可自愈）的症狀，只需要給退熱藥就行。
但不曾想，還有娃兒對退熱藥過敏。
那天夜診，來了個3歲多的女娃（化名：小丫），口服「布洛芬」半小時後出現全身風團樣皮疹、顏面部及頸部水腫。進一步詢問病史，小丫上半年也曾因發熱服用「布洛芬」出現類似的症狀，但症狀比這次輕微，僅為蕁麻疹，血管性水腫不明顯。
也就是說，小丫對兒童最常用退熱藥——布洛芬有可疑過敏反應。
圖一：小丫服「布洛芬」後頭面部及頸部皮膚水腫，軀幹成片風團樣皮疹
小丫媽媽說，在家時小丫全身過敏及皮膚水腫更嚴重，就診時已消退大半。
小丫媽媽很焦慮，她知道目前兒童公認安全有效的退熱藥只有布洛芬和對乙醯氨基酚，因此很擔心再次發熱時無藥可用。那麼，小丫是對退熱藥過敏嗎？小丫對對乙醯氨基酚也會過敏嗎？再次服用退熱藥是否會有生命危險？再次發熱該怎麼處理？
簡單粗暴版：1.布洛芬屬於非甾體抗炎藥（NSAIDs），是目前公認、安全有效的退熱藥之一，在兒科廣泛應用。
2.攝入NSAIDs後，可在數分鐘到數小時內發生若干變態反應和假性變態反應，都屬於藥物不良特質反應。變態反應是對NSAIDs的異常免疫反應，假性變態反應是非免疫性反應，認為其原因與COX-1抑制性有關。
3.遇到這種情況應該首先區分是急性嚴重過敏反應，還是單純累及皮膚黏膜的普通藥物反應。前者可致命，需要第一時間使用腎上腺素及後續治療，觀察24小時，警惕雙相反應；後者則可只給予抗過敏治療，觀察病情變化。
4.不同的NSAIDs退熱藥具有交叉過敏風險，應避免再次使用，以免出現嚴重過敏反應。
5.出現對NSAIDs過敏，應建議過敏專科評估，評估是否行激發試驗和脫敏治療。
6.退熱藥過敏反應發生率約為0.01%~0.3%，對布洛芬和對乙醯氨基酚都有反應的發生率更低，目前缺乏有效的替代藥物。布洛芬是最常見引起嚴重全身性過敏反應的NSAIDs，對乙醯氨基酚過敏報導很少。
7.激發試驗有助於區分是變態反應還是假性變態反應， 明確患者並非對所有的COX-1抑制劑都敏感，區分假性變態反應和變態反應。
8.對藥物假性變態反應者，可以服用低於最低劑量或低劑量的對乙醯氨基酚（COX-1抑制弱），或選用適用於兒童的COX-2抑制劑（權衡利弊）。
9.藥物變態反應者，多為布洛芬過敏，較少對對乙醯氨基酚過敏，可以在醫生監護下試用，在用藥之前給予預防性抗組胺藥物，加/不加白三烯受體調節劑。
10.如需長期服藥，可在過敏專科接受脫敏治療。
一、小丫是對退熱藥過敏嗎？
「退燒藥」又稱解熱鎮痛抗炎藥，是一類具有解熱鎮痛、抗炎、抗風濕等作用的藥物。由於其特殊的抗炎作用，1974年在義大利米蘭召開的國際會議上將本類藥物又稱為非甾體類抗炎藥（Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs)，阿司匹林（Acetylsalicylic acid，ASA）是這類藥物的代表，故又將這類藥物稱為阿司匹林類藥物（aspirin-like drugs）。兒科臨床實踐中，公認的、安全有效的退熱藥物有且只有兩個——對乙醯氨基酚和布洛芬，前者屬於非阿片類鎮痛藥（有退熱作用，抗炎作用弱），後者屬於NSAIDs。
國內藥理學教材一般將對乙醯氨基酚歸類於解熱鎮痛抗炎藥，屬於NSAIDs；但在歐美，因對乙醯氨基酚抗炎作用弱，需要較大劑量才能發揮抗炎作用，而將其歸類於非阿片類鎮痛藥、對氨基苯酚衍生物，而不屬於NSAIDs。
NSAIDs可以抑制攝護腺素合成酶（COX），NSAIDs的解熱鎮痛抗炎作用可能與抑制COX-2、3有關；而抗血栓作用及多數不良反應（包括假性變態反應）則可能與抑制COX-1有關，藥物對不同COX的選擇性不同。
當外來物質進入人體後，面臨兩種命運：一、被識別為有用或無害物質，與人體和諧相處，最終將被吸收、利用或自然排除；二、被識別為有害物質，機體免疫系統做出反應，將其驅除或消滅，這就是免疫應答發揮的保護作用。正是有這種免疫應答，人體才能應對各種微生物和非微生物病原的侵害，但是應答如果超出了正常範圍，攻擊自身組織，這種情況叫變態反應。
變態反應分為四種類型，即I型（速髮型）、II型（細胞毒型）、III型（免疫複合物型）和IV型（遲髮型）。狹義的藥物過敏反應多為IgE介導的I型變態反應，阿司匹林和其他NSAIDs引起的過敏反應機制尚不完全了解，許多學者認為宿主對介質的敏感性更重要。
圖二：來源《諸福棠實用兒科學》（人衛，第八版）
小丫兩次服用「布洛芬」藥物後短時間內出現蕁麻疹和血管性水腫，藥物和時間相關性強，考慮為藥物過敏反應。有研究表明，退熱藥過敏反應發生率約為0.01%~0.3%。
二、遇到退熱藥過敏要怎麼辦？
如果只有皮膚症狀，如潮紅、紅斑、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫及溫覺過敏，則可給予抗組胺藥物等，儘快就診，進一步處理。
如果出現呼吸、消化或循環症狀，要警惕嚴重過敏反應，第一時間識別意識、反應、呼吸和脈搏，必要時使用腎上腺素。
圖三：嚴重過敏反應的臨床表現
圖四：嚴重過敏反應的診斷
也就是說，考慮過敏反應要第一時間區分是否為嚴重過敏反應，如果是嚴重過敏反應要第一時間使用腎上腺素大腿前外側肌群肌肉注射。在國外有腎上腺素筆，有嚴重過敏的家庭可以常規配備，發生過敏反應家長可以自行給予注射；國內目前沒有腎上腺素筆上市，需要到醫療機構執行。
三、NSAIDs誘發的變態反應和假性變態反應
這部分比較難，簡單粗暴解讀：
1.變態反應是對NSAIDs的異常免疫反應，而假性變態反應是非免疫反應，兩種反應均為偶發，發生率低；
2.假性變態反應與其COX-1抑制性有關，不同藥物COX-1抑制性不同，藥物劑量越大，COX-1抑制性越大；
3.NSAIDs引起的變態反應輕則為蕁麻疹/血管性水腫，重則為危及生命的全身性過敏反應；
4.假性變態反應可以同時發生於多種NSAIDs（有COX-1抑制性都可能發生），而變態反應常由單種NSAIDs引起，或偶爾由具有相似分子結構的單種NSAIDs引起；
5.在兒童中，布洛芬是最常見的、引起嚴重全身性過敏反應的NSAIDs；
6.激發試驗除了可以明確診斷外，還有助於判斷是否能耐受其他NSAIDs，或者是否可以脫敏治療；
7.布洛芬對三種COX-1、2、3都有抑制作用，可導致假性變態反應，而對乙醯氨基酚對COX-1和COX-2抑制作用弱，對COX-3抑制作用較強。劑量越低對COX-1抑制越弱，較少產生假性變態反應。
攝入NSAIDs後，可在數分鐘到數小時內發生變態反應和假性變態反應。
變態反應是對NSAIDs的異常免疫反應，而假性變態反應是非免疫反應（與COX-1抑制性有關）。上述兩種反應的發生率不詳，在成人和兒童均為偶發，可表現為鼻結膜炎、支氣管痙攣、蕁麻疹/血管性水腫和全身性過敏反應。
（1）NSAIDs假性變態反應
假性變態反應是非免疫反應，與其COX-1抑制性有關。雖然認為受累患者在受COX-1抑制性影響的生化途徑中有獲得性改變，但尚未確定假性變態反應潛在的確切機制。
易感者出現假性變態反應的可能性與藥物抑制COX-1的強度有關，常見於有以下共存疾病的患者——哮喘合併慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉，或者慢性蕁麻疹；合併NSAIDs假性變態反應、哮喘和慢性鼻-鼻竇炎伴息肉的患者，存在阿司匹林加重性呼吸道疾病（NERD）。假性變態反應分為4種類型：
1型：NSAIDs誘發的哮喘和鼻-鼻竇炎，表現為流涕、鼻充血、眶周水腫、結膜充血、支氣管痙攣和/或喉痙攣。除了呼吸道症狀，還可以伴有蕁麻疹和血管性水腫，通常在給藥後的1~3小時起病。
2型：慢性蕁麻疹患者中NSAIDs誘發的蕁麻疹/血管性水腫。有慢性蕁麻疹患者，在攝入NSAIDs後的30~90分鐘後，可開始出現蕁麻疹加重，有時可出現血管性水腫。避免使用有COX-1抑制性的NSAIDs有助於儘量減少慢性蕁麻疹的急性發作。
3型：其他方面無症狀的個體中由NSAIDs誘發的蕁麻疹和/或血管性水腫。無基礎蕁麻疹的個體，在攝入COX-1抑制性的NSAIDs後30~90分鐘出現蕁麻疹和/或攝入後出現單純血管性水腫，通常累及面部區域，尤其是眼眶皮膚、嘴唇和口腔。對不同結構的COX-1抑制性的NSAIDs後可以發生反應，但此類患者通常能耐受高度選擇性COX-2抑制性NSAIDs（如，塞來昔布）。
4型：其他方面無症狀的患者出現混合的反應（混合呼吸系統和/或皮膚表現）。無明顯基礎疾病的患者攝入不同的COX-1抑制性的NSAIDs後，可出現呼吸道和皮膚均受累的混合症狀，包括支氣管痙攣、鼻炎、蕁麻疹和/或血管性水腫，這些反應通常由多種COX-1的NSAIDs誘發，可能是多種機制共同作用的結果。
（2）NSAIDs引起的變態反應
NSAIDs變態反應為藥物介導的免疫反應，推測NSAIDs引起的變態反應是IgE介導的免疫反應（Ia型）。
NSAIDs引起的變態反應輕則為蕁麻疹/血管性水腫，重則為危及生命的全身性過敏反應（anaphylaxis）。不同於假性變態反應，變態反應是由單種NSAIDs引起，或偶爾由具有相似分子結構的單種NSAIDs引起。
在美國，這種反應中大多數與布洛芬相關，但使用任何NSAIDs時都可能發生，測出針對ASA/人血清白蛋白複合物的特異性IgE有助於診斷（研究檢測，無市售試劑盒用於臨床檢測）。分為2型：
5型：單一NSAIDs誘發的蕁麻疹/血管性水腫。5型反應患者通常在使用特定NSIAD後幾分鐘到1小時內，出現蕁麻疹和血管性水腫。這類患者一般沒有基礎慢性蕁麻疹。
6型：對單一NSAIDs（非ASA）產生全身性過敏反應。5型和6型的區別僅在於症狀的嚴重程度。全身性過敏反應患者通常曾在使用這種致病NSAIDs後發生過蕁麻疹反應，典型症狀包括：支氣管痙攣或喉水腫所致呼吸急促/哮鳴，以及循環衰竭所致低血壓。
多種NSAIDs均可誘發全身性過敏反應，包括非選擇性和選擇性NSAIDs。在美國，布洛芬是最常見引起嚴重全身性過敏反應的NSAIDs，而在法國為雙氯芬酸，在西班牙為吡唑酮類NSAIDs（保泰松、羥布宗和阿扎丙宗）。也有少數對乙醯氨基酚誘發全身性過敏反應的報導。
值得提醒的是，尚未證實阿司匹林（ASA）本身會誘發全身性過敏反應，這也是ASA用於激發試驗的原因之一。
（3）診斷
NSAIDs反應可為輕微，也可危及生命，且不易診斷，因二者臨床表現有交叉。假性變態反應主要根據臨床特徵診斷，變態反應則可根據皮內皮膚試驗輔助判斷。
如果患者在首次發現反應（非首次攝入）之後，患者使用了其他COX-1抑制性NSAIDs也出現類似反應，則考慮患者為假性變態反應。
變態反應可採用皮內皮膚試驗，所用藥物可以是雙氯芬酸胃腸外製劑或靜脈劑型酮咯酸（ketorolac），也可以採用靜脈用布洛芬，但非常昂貴，國內尚無此藥。有研究稱，兒童最常用的皮膚試驗藥物為安乃近、保泰松及對乙醯氨基酚。
如需要明確診斷，則必須進行激發試驗。大多數情況下，只有患者將來需要用NSAIDs治療時，才需要進行激發試驗。激發試驗可明確診斷之外，還有助於判斷是否能耐受其他NSAIDs，或者是否可以脫敏治療。
值得提醒的是，僅在極少情況下，可以應用引起反應的藥物進行激發試驗以確定某種NSAIDs引發的5或6型反應，因為這種方法可引發嚴重的全身性過敏反應。
美國有醫學中心有一個已成功應用數十年的診斷策略——即對過去對NSAIDs有反應的患者，採用一種ASA（阿司匹林，口服）激發方案進行激發試驗。ASA是強效COX-1抑制劑，尚未發現其可引起5或6型反應。因此，如果患者對ASA有反應，則患者為假性變態反應；如果無反應，則患者極可能為既往引起反應的NSAIDs導致的單純5型或6型變態反應。
攝護腺素合成酶（COX），包括COX-1、COX-2和COX-3，布洛芬對三種COX都有抑制作用，由於對COX-1有較強抑制作用，可導致假性變態反應；而對乙醯氨基酚對COX-1和COX-2抑制作用弱，特別是在低劑量時抑制作用不明顯，而對COX-3抑制作用較強。
那麼，小丫要怎麼治療呢？再次發熱怎麼辦？
四、退熱藥過敏的治療對策
簡單粗暴版：
1.用ASA行診斷性激發試驗，明確患兒是否對所有的COX-1抑制劑都敏感，區分假性變態反應和變態反應；
2.對藥物假性變態反應者，可以服用低於最低劑量或低劑量的對乙醯氨基酚（COX-1抑制弱），或選用適用於兒童的COX-2抑制劑（權衡利弊）；
3.對藥物變態反應者，多為布洛芬過敏，較少對對乙醯氨基酚過敏，可以醫生監護下試用對乙醯氨基酚；
4.在用藥之前給予預防性抗組胺藥物，加/不加白三烯受體調節劑；
5.與攝護腺素E2類似物一起服用；
6.如需長期服藥，可在過敏專科接受脫敏治療；
7.嚴重高熱者或合併頻繁驚厥者，可以考慮住院行非常規治療。
NSAIDs的治療策略取決於反應類型，即假性變態反應還是變態反應。如果反應的症狀嚴重但類型不明，則患者應避免使用任何一種NSAIDs，直至能實施進一步評估。建議轉診至擅長處理藥物變態反應的過敏專科醫生/免疫專科醫生。
對於布洛芬有反應者，可以在醫院內嚴密監測下試用對乙醯氨基酚，因其需要大劑量情況下才有對COX-1輕微抑制作用。
此類患者，還可以採用脫敏療法，脫敏成功後需要每日攝入藥物以維持耐受狀態，否則有復發風險。因此，脫敏適用於每日使用NSAIDs治療炎症性疾病或需要ASA進行抗血小板治療的患者。顯然，單純使用NSAIDs退熱的兒童，不可能每日攝入NSAIDs藥物以維持耐受狀態。
對於5型和6型反應患者，若病史不足以確診，則可能需要用ASA進行診斷性激發試驗，以明確患者並非對所有的COX-1抑制劑都敏感，即排除假性變態反應。即使對於NSAIDs有危及生命的全身性過敏反應中，也可以在有過敏專科醫生實施激發試驗，因為尚無證實ASA導致全身性過敏反應的報導。而對於單種NSAIDs有變態反應的患者不需要脫敏，因為還可以使用其他多種備選的COX-1抑制劑。
有研究建議，要優先考慮選擇性COX-II抑製藥用於口服刺激試驗。在兒科臨床時間中，有報導將托美汀、尼美舒利、美洛昔康、依託考昔和對乙醯氨基酚常作為可能的安全替代藥物進行測試。
筆者查閱藥物說明書，只有托美汀具有兒童適應症，美洛昔康和依託考昔的兒童安全性和療效不確定。尼美舒利和美洛昔康分別僅用於12歲和15歲以上的青少年，尼美舒利還有誘發兒童出現瑞夷綜合徵的風險；高選擇性COX-II抑制劑依託考昔雖然也是大齡兒童的選擇，但由於一些嚴重的心血管事件風險的擔憂，已在多個國家退出市場。上述四個藥物多用於抗炎需要，而較少作為退熱藥替代。
有研究對41例NSAIDs反應者測試，選擇依託考昔和大劑量對乙醯氨基酚對所有患者均為陰性，僅有2例對美洛昔康有輕度皮膚反應；而累及高劑量對乙醯氨基酚可產生藥物反應（2/7），這提示大劑量對乙醯氨基酚可能有COX-1抑制作用。
因此，有研究推薦使用小劑量對乙醯氨基酚，短期應用於對NSAIDs有反應者。
此外，NICE建議也值得參考：
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向患者說明需要避免攝入所有非選擇性NSAIDs藥物，包括非處方藥；
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對於藥物反應輕微，但需要NSAIDs抗炎者，需權衡選擇性COX-2抑製藥物的利弊（單藥，低起始劑量）；
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對於藥物反應嚴重，不能推薦使用選擇性COX-2抑製藥物；
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將患者推薦給變態反應專科醫生，以評估進一步試驗及藥物選擇。
參考文獻：
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本文來源：醫學界兒科頻道
本文作者：廣州市婦女兒童醫療中心 兒科蠟筆小新
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