▎藥明康德/報導
日前，藥明康德內容團隊盤點了2019年FDA批准的新藥。這些新藥的定義是基於FDA新分子實體（new molecular entity, NME）的定義。不過，今年FDA還批准了多款創新療法。這些創新療法雖然不是NME，但是無論從藥物研發的創新角度，還是從造福患者的範圍來說，它們都具有重大的意義。今天，我們來回顧一下，FDA今年批准的一些值得回顧的非NME療法。
「彼之毒品，吾之良藥「——30年來首款新機制抗抑鬱藥
根據世界衛生組織的統計，抑鬱症（major depressive disorder，MDD）是世界上導致殘疾的首要原因。30%的抑鬱症患者在接受多種抗抑鬱藥物治療後症狀得不到改善。這些患者被稱為治療抵抗性抑鬱症（treatment-resistant depression）患者。而且，針對MDD的治療方法在近十年來沒有獲得突破。
圖片來源：參考資料[1]
今年3月，美國FDA批准楊森（Janssen）公司開發的Spravato（esketamine）鼻噴霧劑上市，與口服抗抑鬱藥物聯用，治療那些治療抵抗性抑鬱症患者。這是30年來FDA批准的首款具有新作用機制的抗抑鬱藥，代表著抑鬱症領域的重大突破。
Spravato是氯胺酮（ketamine）的S鏡像異構體。氯胺酮是獸醫常用的麻醉劑之一，而它的另一個「身份「是可以致幻的毒品，又被稱為」K粉「。然而，研究人員發現，氯胺酮能夠給藥幾個小時內就可以緩解抑鬱症狀，而通常抗抑鬱藥物需要幾周才能見效。Spravato緩解抑鬱症狀的機制目前還沒有得到完全澄清。研究表明，它可以特異性調節NMDA受體，可能幫助修復抑鬱症患者大腦細胞的神經連接。
圖片來源：參考資料[1]
在Spravato獲批之後，今年4月在《科學》雜誌上發表的一項研究表明，在小鼠模型中，氯胺酮能夠重塑神經細胞上的樹突棘，從而促進神經突觸的形成，它可能修復因為精神壓力給大腦帶來的損傷。
在臨床開發方面，Spravato在3月份獲批之後，在治療產生自殺意向的抑鬱症患者的臨床試驗中也表現出良好的療效。今年10月，楊森向美國FDA遞交了補充新藥申請，治療產生活躍自殺意向的抑鬱症患者。如果獲得批准，它將成為首款治療這一嚴重抑鬱患者群的獲批藥物。而在這款藥物出現之前，這些患者因為症狀嚴重，不能夠參加臨床試驗，從創新在研療法中獲益。
全球有3.5億人受到抑鬱症的困擾，中國就有超過5400萬人患有抑鬱症。我們期待創新機製藥物的獲批，能夠帶動科研人員對抑鬱症的發病機制產生更深入的了解，為驅散抑鬱症患者心中的陰影帶來更有效的方法。
「把打針變為吃藥「——首款口服GLP-1受體激動劑
根據「國際糖尿病聯盟「發布的數據，中國糖尿病患者人數已經達到1.14億。在開發糖尿病療法的路途上，人類樹立了一座座豐碑，而諾和諾德（Novo Nordisk）的口服GLP-1受體激動劑索馬魯肽（oral semaglutide，英文商品名Rybelsus）在今年9月獲得FDA批准上市，無疑是今年糖尿病治療領域的亮點之一。
GLP-1是腸道細胞分泌的一種多肽類激素，它通過與GLP-1受體相結合，刺激胰島素的分泌，並且抑制胰高血糖素的分泌，從而促進葡萄糖的新陳代謝。索馬魯肽是諾和諾德通過對GLP-1結構的改進，生成的長效GLP-1受體激動劑。它只需每周注射一次就可以成功控制糖尿病患者的血糖水平。
口服藥物從便捷角度上講，是患者更為傾向使用的用藥方式。然而，通常包括索馬魯肽在內的多肽類藥物在未被身體吸收之前，就會被消化道中的多種肽酶降解，而且分子量更大的多肽類藥物更難於穿過細胞膜被細胞吸收。這些挑戰限制了口服GLP-1受體激動劑的開發。
諾和諾德公司花了10年時間開發出一種獨特的口服配方，將索馬魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強劑混合在一起。這一配方的獨特之處在於讓索馬魯肽能夠在胃部被吸收。SNAC在胃部的溶解能夠在局部提高環境的pH值，這不但能夠提高索馬魯肽的溶解度，而且防止索馬魯肽被胃中的肽酶降解，因為在胃中的肽酶需要酸性環境才能夠起作用，在中性pH環境下幾乎沒有活性。
同時，SNAC由於它的親脂性，能夠嵌入到細胞膜上，幫助索馬魯肽和SNAC被細胞快速吸收。這一配方讓索馬魯肽達到足夠的口服生物利用度。在臨床試驗中，口服索馬魯肽在控制血糖和降低患者體重方面的表現也不遜於注射劑型的索馬魯肽。
▲口服索馬魯肽在降低糖化血紅蛋白水平和體重方面表現優異（圖片來源：諾和諾德官網）
誠然，這種配方雖然提高了索馬魯肽的口服生物利用度，但是與注射劑型相比，患者需要服用更高劑量才能保證足夠的索馬魯肽被身體吸收。不過，諾和諾德顯然對進一步改進索馬魯肽的口服配方充滿信心。今年11月，該公司宣布中止開發下一代口服GLP-1類似物OG2023SC，而將全力推動「增強版「口服索馬魯肽配方的開發。新一代的口服索馬魯肽配方已經開始臨床試驗，我們期待它能夠為患者帶來更為便捷有效的治療選擇。
「清除幽門螺桿菌的組合拳「——克服細菌耐藥性
胃癌是是世界上常見的惡性腫瘤之一，發病率位列第五，死亡率位列第三，超過一般的胃癌發生在中國。而幽門螺桿菌（Helicobacter pylori）是導致胃癌的最強風險因子。今年在Gastroenterology雜誌上發表的一項研究表明，清除幽門螺桿菌能夠將胃癌風險降低75%。在中國，超過一半人口受到幽門螺桿菌感染。
雖然抗生素可以消滅幽門螺桿菌，但是近年來，幽門螺桿菌的耐藥性翻了一倍以上，導致標準抗生素療法不但效果不佳，而且可能促使新的耐藥菌株的形成。世界衛生組織已經將幽門螺桿菌列入需要優先開發創新治療手段的病原體名單之中。
今年11月，美國FDA批准RedHill公司開發的Talicia上市，治療幽門螺桿菌感染。它是首款基於利福布汀（rifabutin）的固定配方組合療法，包含利福布汀和阿莫西林（amoxicillin）兩種抗生素，以及一種質子泵抑制劑（PII）奧美拉唑（omeprazole）。在一項3期臨床試驗中，84%接受Talicia治療的患者的幽門螺桿菌感染得到清除，顯著優於標準療法對照組的58%。
圖片來源：RedHill公司官網
細菌耐藥性是世介面臨的重大健康問題，然而創新抗生素的開發卻因為種種原因得不到醫藥公司的投入。今年除了這款抗生素組合以外，美國FDA還批准了3款NME抗生素，為抗擊細菌耐藥性添加了新武器。
「吃進肚裡的醫療器械」——「微胖」人群減肥新手段
肥胖是引起多種疾病的主要風險因子之一。目前在全球範圍內，約有36.9%的成人男性和38%的成人女性超重或者肥胖。2020年即將到來，「減肥」是不是你新年願望之一呢？
然而，「管住嘴，邁開腿」的減肥方式雖然聽起來簡單，但是實現起來卻不是那麼容易。而對於體重超重，但是又沒有其它明顯疾病的人群來說，並沒有合適的醫療手段幫助他們減肥。不受FDA監管的膳食補劑不但效果有限，而且可能帶來健康風險。
今年4月，美國FDA批准了一款創新減肥療法。這款名為Plenity的療法是一種由改造過的纖維素和檸檬酸構成。Plenity顆粒進入胃部之後能夠迅速吸水形成一種三維結構。它的質地和咀嚼過的食物非常類似，能夠與食物混合在一起，占去胃容量的四分之一，引發飽腹感，但是不會提供任何熱量。而當這種水溶膠運行到大腸時，會被大腸中的酶部分分解，從而丟失水溶膠的3維結構。釋放出的水能夠被大腸重新吸收，而剩下的纖維素材料會被排出。
▲Plenity的作用機制示意圖（圖片來源：Gelesis官網）
它的優點在於不會被身體吸收，因此具有非常高的安全性。獲得FDA批準時被歸於醫療器械而不是藥物。這種療法被批准用於幫助BMI在25-40的成人控制體重，適用範圍非常廣泛。
在獲得FDA批准之後，開發Plenity的Gelesis公司在上周獲得8460萬美元的融資，幫助在2020年將這款創新產品推向市場。
無獨有偶，利用材料的物理特性，在不被人體吸收的情況下影響食物消化的治療理念也被一家名為Sigrid Therapeutics的公司採用。這家公司開發的在研療法SiPore15是一種特定大小和形狀的二氧化矽粉末。這些直徑只有微米級別的矽顆粒，能夠將腸道中的消化酶與未竟消化的食物分離開，從而降低食物的消化和吸收速度。在臨床試驗中，它可以非常安全地降低早期和前期糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平。
提到藥物研發，我們大多會想到的是被人體吸收才能夠起作用的藥物。然而這兩款創新療法表明，即使不被人體吸收，利用材料的物理特性也可以幫助改善人類的健康。
結語
談及新藥開發的創新，FDA批准的NME是一個重要的指標。然而上述療法雖然不是NME，但是在治療人類疾病，改善人類健康方面仍然產生了重要的作用。我們期待在新的一年裡，來自方方面面的創新能夠提高人類整體的健康水平。
參考資料：
[1] Pharmaceutical Business Review. Retrieved December 19, 2019, from https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/99720898-6788-4bad-b066-a1b53212629d
[2] Janssen Submits Supplemental New Drug Application to U.S. FDA for SPRAVATO® (esketamine) CIII Nasal Spray for the Rapid Reduction of Depressive Symptoms in Adults with Major Depressive Disorder
Who Have Active Suicidal Ideation with Intent. Retrieved December 19, 2019, from
https://www.prnewswire.com/news-releases/janssen-submits-supplemental-new-drug-application-to-us-fda-for-spravato-esketamine-ciii-nasal-spray-for-the-rapid-reduction-of-depressive-symptoms-in-adults-with-major-depressive-disorder-who-have-active-suicidal-ideation-wi-300930061.html
[3] Novo drops oral GLP-1 analog to focus on next-gen Rybelsus. Retrieved December 19, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/novo-drops-oral-glp-1-analog-to-focus-next-gen-rybelsus
[4] Corporate Presentation December 2019. Retrieved December 19, 2019, from https://ir.redhillbio.com/static-files/f465e5e9-5f4d-4f71-9584-b7958715e8d5
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