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Paris
導語：2018年，《Nature》曾發文指出，酒精（乙醇）代謝產物—乙醛會導致DNA雙鏈斷裂，導致染色體重排，並永久地改變DNA序列，從而提高罹患癌症的風險。一石激起千層浪，很多酒精發燒友為此慢慢遠離了各種酒局。
近日，《Nature》再次發文，酒精引起的DNA交聯可以通過兩種不同的機理修復，有望因此找到治療FA（范可尼貧血）的策略，甚至降低酒精性癌症的發病率。
乙醛是一種有毒物質，當體內含量過高時，乙醛會堆積在細胞里，造成一種危險的DNA損傷-鏈間交聯(ICL)，該損傷將DNA的兩條鏈粘在一起。結果，它阻礙了細胞分裂和蛋白質生產。最終，ICL損傷的積累可能導致細胞死亡和癌症。萬幸的是，機體存在自我保護系統，細胞也不例外，可以修復這種類型的DNA損傷。乙醛引起的針對ICL的第一道防線是ALDH2酶，該酶會將乙醛分解成乙酸，然而，大約一半的亞洲人口體內的乙醛脫氫酶2基因突變了，無法正常工作了，所以亞洲人酒精性癌症的發病率很高。
前面我們提到過，乙醛累積會造成DNA損傷，進而引起FA，FA是一種罕見的常染色體或X染色體隱性遺傳病，其臨床表現為進行性骨髓衰竭、惡性血液系統腫瘤等，該疾病的主要特徵是患者DNA發生自發斷裂以及交聯劑誘導後可產生DNA鏈間交聯(interstand cross-links, ICL)現象。乙醛解毒和FA途徑的聯合失活誘導突變，加速惡性腫瘤的發展並引起血液幹細胞的快速消耗，對於乙醛脫氫酶2基因失活的人而言，身體的第二層自我保護機制就是修復乙醛導致的DNA損傷。然而，乙醛引起的DNA損傷性質及修復問題至今仍是未解之謎。
為此，來自Puck Knipscheer(Hubrecht研究所)和Ketan J. Patel(MRC分子生物學實驗室)小組的科學家研究了針對酒精誘導的ICL的第二道防線：修復DNA損傷的機制。研究人員使用爪蛙卵(Xenopus laevis)(生物學研究中常用的動物模型)的卵中提取的蛋白質提取物研究了這些機制。通過使用這些提取物修復乙醛形成的ICL，他們發現了修復ICL損傷的兩種機制：其中一種便是已知的Fanconi貧血(FA)途徑，目前已鑑定出22種「FANC「蛋白參與該途徑，它通過切除來運作—類似於修復化學治療劑順鉑引起的鏈見交聯機制，然而，與順鉑誘導的交聯修復相比，乙醛誘導的交聯修復導致突變頻率和突變譜改變。除了FA通路，他們還發現了一個更快的修復機制存在，大約有一半的乙醛誘導的DNA交聯是未知的修複方式修復的。
FA通路的修複方式：紅色短線是DNA交聯損傷位點
兩種不同修複方式的對比（左下角FA修複方式，右下角是新發現的修複方式）
這兩種機制彼此不同：在FA途徑中，DNA被切除以去除ICL，而新發現的途徑中的酶則在自身中切斷了交聯，第二種修復機制需要複製叉的融合，但不涉及DNA切口，而且乙醛交聯本身被破壞了，研究人員繼續深入研究發現，這個未知的修複方式雖然能修復乙醛誘導的DNA交聯損傷，但是對於順鉑誘導的DNA交聯損傷卻無能為力。遺憾的是，雖然找到了修複方式，但研究人員對於其背後的機制還未曾有進一步的認識，但不可否認的是，這無疑是修復DNA損傷的「新開關」，開關找到了，鑰匙早晚也會被找到，那麼假以時日，FA治療相關藥物的研發都不再是空談。
可以說，該研究為酒精打了一場翻身仗，但還是要提醒大家，這篇文章並不能作為我們重拾酒杯的藉口，無論怎樣，飲酒都要適度！
參考文獻
Michael R. Hodskinson, Alice Bolner, Alcohol-derived DNA crosslinks are repaired by two distinct mechanisms https://www.nature.com/articles/s41586-020-2059-5
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