為應對新冠肺炎疫情，全球科研機構和製藥公司正加緊相關疫苗研發和抗病毒藥物試驗。要知道一種新藥的研發到臨床應用的過程，並不像藥物在人體內發揮療效那樣理所當然、自然順暢，它的每一小小的進步，都需要醫藥研發的科技人員奮力攻關，因為他們畢竟是在已知的未知和未知的未知領域裡摸索前行。由梁貴柏所著的《新藥的故事》(譯林出版社）一書就從一位一線科學家的專業視角出發，講述了十餘種對人類健康產生深刻影響的新藥的故事。從廣為人知的降壓藥，到如今備受熱議的宮頸癌疫苗，從價格一度令人瞠目結舌的B肝疫苗，到有望對抗多種癌症的抗癌藥物，新藥研發的歷史也是人類對抗疾病的鬥爭史。
1942年3月14日，一個被細菌感染的病人接受了美國歷史上第一例青黴素治療。光這一個病人就用掉了全美國當時青黴素庫存的一半，而生產這些非常難得的少量青黴素的廠家就是美國默沙東製藥的前身，當年的默克製藥公司。
青黴素：從弗萊明的偶然發現到默沙東的大規模生產
青黴素的發現是人類生存和致病細菌（又稱病原菌）的長期鬥爭中一個非常重要的轉折點。
1928年9月28日，英國倫敦大學聖瑪莉醫學院（現屬倫敦帝國學院）細菌學教授亞歷山大·弗萊明在實驗樓的地下室里發現，他前幾天忘了加蓋子的細菌培養器皿中，長出了一種藍綠（青）色的黴菌，而在這些藍綠色的黴菌孢子的周圍，細菌的生長被抑制住了，形成了一個無菌的圓環。弗萊明教授敏銳地判斷出這些藍綠色的黴菌孢子裡一定含有某種抑制細菌生長的化學物質，他將其稱為「青黴素」。
這個很偶然的發現引起了細菌學家們的關注，但是由於沒有實用的生產線路，包括弗萊明教授本人對青黴素的研究都曾一度中斷。直到1938年，由英國牛津大學的霍華德·弗洛里、恩斯特·伯利斯·錢恩和諾曼·希特利領導的團隊成功地從青黴菌里提煉出了抗菌的化學物質——青黴素，才使得這一重要的發現造福於人類。為此，弗萊明、錢恩和弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學或醫學獎。由於青黴素比當時的磺胺類藥物更加安全有效，馬上獲得了整個醫藥界的熱切關注。但是，青黴素的進一步研發卻遇到了很大的困難，除了實驗室的小試之外，連車間中試都未能取得成功，更不用說大規模生產了。當時的一位資深行家是這樣進行描述的：「那些該死的黴菌就像是一個壞脾氣的歌劇演員，令人難以捉摸，產率非常低，分離極為困難，提取更是要命，純化簡直是災難性的，測試也不可能令人滿意。」這可不僅僅是他一個人的看法，整個製藥界都對青黴素的工業化生產一籌莫展。
1941年底，日軍偷襲珍珠港之後，美國正式加入第二次世界大戰。到了1942年3月，由默沙東生產的全美國的青黴素庫存僅夠治療兩個病人，根本無法滿足前線傷員救護的緊急需要。在美國政府的組織下，默沙東與美國幾大製藥公司結為同盟，精誠合作，在很短的時間內，共同攻克了青黴素大規模工業化生產這一難題。默沙東製藥採用當時最先進的浸潤式深罐發酵方法，大大提高了青黴素的產率。1943年，默沙東製藥新建成的青黴素車間共生產了42億個單位的青黴素。1945年，默沙東青黴素的年產量迅速增長到了6400多億個單位，滿足了當時盟軍在第二次世界大戰的各大戰場以及美國國內的需求。青黴素的廣泛和及時使用，大大降低了傷員的感染，加快了傷口的癒合，減少了因傷口感染而不得不進行的截肢和相關手術，使盟軍的非戰鬥減員降低了10% ～15%，對反法西斯戰爭的最後勝利起到了非常重要的作用。1933年時僅有35人的默沙東新藥研究院也發展為戰後擁有500多名研究人員的大型研究機構，為戰後現代化製藥的迅速發展奠定了基礎。
鏈黴素：從「土壤之人」威克斯曼到默沙東的專利和技術轉讓
在青黴素被發現之前，細菌感染讓人談虎色變。肢體上一個小小的創傷經常會因為感染而不能癒合，最後只能截肢，如果不及時的話，很有可能會奪去患者的生命。
細菌的歷史比人類長很多，它們是這顆星球上的老住戶了，所以整個人類的歷史都有細菌的「親密陪伴」。但是，在農業文明之前，人類與細菌基本上還是能「和平共處」的，那時我們的祖先以狩獵、採集和遊牧為生，無定居地，人口密度很低，零星的細菌感染不可能有機會大面積地快速傳播。農耕把我們的祖先牢牢地拴在了土地上，穀物和牲畜的馴化大大提高了生產力，定居的村落逐漸發展到集鎮，人口密度越來越高，先前零星的細菌感染在高密度的人群集居地有了廣泛傳播的可能性，再碰上傳染性強的細菌，就會發展成可怕的「瘟疫」，能在很短的時間內把整個村落變成墳場，哀鴻遍野。早在公元前430年前後，就爆發過人類歷史上著名的「雅典大瘟疫」，持續了近4年，導致近半數的希臘人慘死，幾乎摧毀了希臘城邦。
因為細菌是微小的單細胞生物，用肉眼無法看見，所以人類長期以來一直被這些看不見的小東西所困擾，把「瘟疫」視為「妖魔作祟」或是「上帝懲罰」。直到1683年，荷蘭科學家列文虎克使用自己設計的單透鏡顯微鏡，在放大了約200倍之後，第一次觀察到了這些「活的小東西」（所以叫微生物），科學家們開始懷疑，就是這些「活的小東西」給人類帶來了疾病和瘟疫。其後的幾百年里，越來越多的研究結果直接或間接地把「傳染性疾病」的起因與這些微生物聯繫在一起，把它們稱為「細菌」。19世紀末，著名的法國科學家路易·巴斯德和羅伯特·科赫確定無疑地證實了細菌可以導致疾病。到了20世紀初，尋找抑制和殺死致病細菌的方法和藥物已經成了醫藥研究的大熱門。
1938年，默沙東製藥為羅格斯大學微生物學教授塞爾曼·威克斯曼的實驗室設立了學術基金，用於土壤微生物學的研究。土壤微生物學在當時還是一門新興的學科，沒有受到應有的重視，也得不到足夠的科研經費。默沙東製藥公司的及時投入，使得威克斯曼教授的研究可以順利進行。1940年，威克斯曼教授的研究團隊首先發現了放線菌素，根據默沙東與羅格斯大學以及威克斯曼教授三方的合同，羅格斯大學科研基金會將威克斯曼教授的放線菌素髮明專利轉讓給默沙東製藥，由默沙東製藥獨家研發，於1964年上市。威克斯曼教授最先把這一類化合物稱為「抗生素」，這個名詞很快被學術界接受，並在社會上流傳開來，成為最常用的醫藥名詞之一，婦孺皆知。
威克斯曼教授畢生從事土壤微生物學的研究，從他的實驗室里先後發現了20多個新型抗生素，其中最著名的是1943年發現的鏈黴素。鏈黴素的問世引起了全世界的轟動，因為那是當時唯一能治療肺結核的抗生素，威克斯曼教授不但因此而榮獲1952年諾貝爾生理學或醫學獎，而且還成了《時代》周刊封面人物，被譽為「土壤之人」。
和放線菌素一樣，鏈黴素的發明專利也歸默沙東製藥公司所擁有，它理所當然地成為鏈黴素的獨家生產者。第二次世界大戰結束後，肺結核在很多國家開始流行，嚴重威脅著人類的健康，默沙東生產的鏈黴素被視為「救命稻草」，給患者帶來了希望，同時也給公司帶來了巨大的利潤。但是，在世界範圍內，鏈黴素供不應求，肺結核仍在繼續蔓延，在威克斯曼教授的請求下，喬治·默克毅然決定將鏈黴素的專利權退還給羅格斯大學科研基金會，這樣一來，其他製藥公司也可以從羅格斯大學獲得許可，生產和銷售鏈黴素，共同抑制結核菌的蔓延。戰敗的日本是當時肺結核流行最嚴重的國家，默沙東製藥把自己的鏈黴素生產技術傳授給了日本人，為日本戰後的復興做出了重要貢獻。雖然默沙東製藥在鏈黴素的專利授權和技術轉讓中沒有賺一分錢，但後來的發展卻讓默沙東製藥聲名鵲起，成為最受尊敬的製藥公司之一。許多健康醫藥領域的企事業都樂意與默沙東公司合作，他們看重的是默沙東公司以人為本、不貪圖眼前利益的企業價值觀。
抗藥性：從進化論之必然到人類健康的新威脅
青黴素、鏈黴素等多個天然抗生素的發現，使人類在與細菌的「軍備競賽」中取得了顯著的優勢，細菌感染大多能很快被控制住，不再令人談虎色變。但好景不長，這個優勢是短暫的，人類剛剛從傳染病和瘟疫的陰影里走出來，稍稍喘了一口氣，細菌對這些抗生素的反擊戰就已經初見成效——具有抗藥性的變異細菌被發現了。
抗藥性或耐藥性是指藥物治療疾病或改善病人症狀的效力降低。儘管抗藥的細菌給人類健康帶來了新的威脅，但這也是進化論的有力佐證。
很多人以為抗藥性是因為細菌對抗生素產生了某種針對性變異，其實這是不準確的。根據達爾文的進化論，所有物種都在持續不斷地隨機變異，在生存環境相對穩定的情況下，一個物種內因為隨機變異而產生的不同基因類型的分布也相對穩定，呈「動態平衡」，最適應外部環境的基因類型總是在數量上占絕對優勢，被看作「正常」物種，而其他相對劣勢的基因類型則被看作「變異」物種。一旦生存環境發生了變化，比如近年來的氣候變化，一個物種內能耐熱耐旱的基因類型相對於其他的基因類型就有了優勢，哪怕一開始只有一丁點兒。隨著時間的推移，這個能耐熱耐旱的基因類型在此物種里所占的比例就會越來越多，逐漸被「富集」起來。如果氣候變化再持續下去，它最終會成為占絕對優勢的「正常」物種，這就是達爾文所說的「物競天擇，適者生存」。一個物種能不能在逐漸變暖的地球上生存下來，取決於這個物種內隨機變異的基數是不是足夠大，基因類型的分布是不是足夠廣。如果基數太小，分布不廣，能耐熱耐旱的基因類型不存在或者是達不到「可持續密度」，那麼這個物種遲早會被淘汰的。當一個物種，比如大熊貓，數量下降到一個臨界值，它的基因類型分布就會十分有限，對於環境變化的適應性就會很差，這就是「瀕危物種」所面臨的困境。
細菌不是瀕危物種，雖然抗生素的廣泛使用給這些小東西的生存造成了很大的壓力，但是細菌的基數足夠大，基因的分布極廣，而且各種變異的出現又非常快，絕不是幾個抗生素就能斬盡殺絕的。研究結果表明，在青黴素使用之前，對青黴素有抵抗力的細菌已經存在了，只不過在沒有使用青黴素所帶來的「自然選擇」壓力的生存環境中，它們的優勢不能體現出來，只能維持在「劣勢物種」的低水平。青黴素來了，給沒有抵抗力的「正常」細菌帶來了滅頂之災，但是極少數有抵抗力的「劣勢」細菌活了下來，並且把這種耐藥特性遺傳給了它們的後代，產生了有抗藥性的「變異細菌」。一代又一代，隨機的變異不斷地發生著，在抗生素的巨大壓力之下，不具有抗藥性變異的細菌被無情地淘汰了，而大部分能產生抗藥性的變異則「被選擇」了。它們不斷繁衍，抗藥性越強的基因類型越是容易「被選擇」，所謂的「抗藥性」也就越來越強，給人類的生存和醫藥工作者帶來了新的挑戰。
根據歐洲疾病預防與控制中心研究人員的最新報導，目前僅在歐盟以及歐洲經濟區，每年因為抗藥性細菌感染而造成的死亡人數就超過3.3萬，與此相關的醫療費用至少達15億歐元。2013年，美國疾病預防與控制中心在《抗藥性威脅》的報告中稱，美國每年因抗藥性細菌感染而患病的人數超過200萬，其中至少有2.3萬人死亡，與其相關的直接醫療保健費用估計高達200億美元，社會生產力損失更是高達350億美元。不難想像，在發展中國家裡抗藥性細菌性感染所造成的死亡人數應該遠遠高於這個數字。全球抗生素研究與發展夥伴（The Global Antibiotic Research& Development Partnership，簡稱GARDP）2018年9月發布新聞稱，在全球範圍內，每年因抗藥性細菌感染而造成的新生兒死亡人數就超過20萬。如何在全球範圍內有效控制抗藥性細菌感染，是一項刻不容緩的艱巨任務。
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