「腦脊液中發現了新冠病毒，並不等同於病毒開始攻擊中樞神經系統了。」
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撰文 | 湯佩蘭
3月4日，北京地壇醫院公眾平台發布文章稱臨床醫生及科研人員首次證實新型冠狀病毒SARS-CoV-2可引起中樞神經系統感染。該文章稱，此前發現新冠肺炎患者可合併ARDS、心肌損害、凝血功能異常、腎臟損傷、肝臟損害等多臟器損害，此次新冠肺炎累及中樞神經系統的報導在全球尚屬首例。
新發現令專業人士擔憂的一點在於，患者的腦脊液中檢出了新冠病毒。主持救治工作的北京地壇醫院ICU主任劉景院表示，「患者出現意識障礙，一定要考慮病毒有可能攻擊中樞神經系統」，並積極處理相關神經系統併發症，從而進一步降低危重病人的病死率。
新冠肺炎感染神經系統？
專家表示有待進一步研究
這位新型冠狀病毒性肺炎並腦炎患者今年56歲，1月24日入院，上述文章記錄了此人直到2月25日出院期間的臨床症狀和診治過程。
1月24日，該患者以新冠肺炎、危重症、呼吸衰竭收入院，經聯合干擾素霧化、抗病毒治療，預防細菌感染，並給予中醫辨證用藥後未見好轉，出現高熱，乏力，呼吸困難逐漸加重的情況。
入院治療第4天，也是起病第14天後，該患者出現頜面及口角頻繁抽搐，伴持續呃逆。醫生檢查發現，該患者頸抵抗陽性，雙側瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍，四肢肌張力升高，雙側膝反射亢進，雙側巴氏征及踝陣攣陽性，頭顱CT顱內未見異常，測腦脊液壓力偏高（大於330mmH2O），腦脊液外觀無色清亮，生化檢測無異常。多名專家在接受《賽先生》採訪時表示，該病歷描述的腦脊液表現符合病毒感染的基本情況。
北京地壇醫院重症醫學科、檢驗科及中國疾控中心傳染病所聯合工作組對這名患者的腦脊液標本進行宏基因組二代測序、鑑定可能的感染病原體過程中，排除了其他病原體，獲得了SARS-CoV-2病毒基因組序列。通過基因測序證實腦脊液中存在SARS-CoV-2，臨床診斷為病毒性腦炎。新型冠狀病毒SARS-CoV-2引發了中樞神經系統感染。
不過，對於「病毒可能攻擊中樞神經系統」的說法，有關專家看法不一。
多名臨床專家表示，人體ACE2（血管緊張素轉化酶2）和新型冠狀病毒S-蛋白相結合，病毒才能侵入細胞。目前尚不清楚ACE2在神經系統中的存在和分布，仍需進一步的研究。
一名感染科主任醫師告訴《賽先生》，北京地壇醫院這一病例的發現「可能進一步說明了新冠病毒肺炎的發病機制」。該醫師表示，「病毒感染的多半不是一個臟器，可能是從血液循環或者其他方式進入到多個臟器，如果病毒能在一個臟器停留下來，一定是有它的受體存在。沒有（受體）的情況下，（病毒）肯定在臟器停留不下來。」
「目前沒有證據證明在新冠病毒感染以後，神經細胞上的（ACE2）受體就會增多。」華中科技大學附屬協和醫院神經內科主任胡波表示，如果僅考慮神經系統中的神經細胞和神經膠質細胞，這些地方的ACE2受體含量極低，因此病毒直接攻擊神經細胞的可能性較小。
2月25日胡波團隊在醫學類預印本medRxiv網站發表的一篇論文，未經過同行評議。論文對1月16日至2月19日214位患者神經系統症狀病歷數據進行了回顧，發現36.4%的患者有神經系統表現，其中重症患者通常表現為急性腦血管疾病、意識障礙和骨骼肌損傷。
胡波在接受《賽先生》採訪時強調，該論文是對神經系統症狀的回顧和描述，並不能說是非常嚴謹的研究。胡波提到，味覺、嗅覺失靈等類似腦炎的症狀往往在新冠肺炎患者病程早期出現，「後面症狀會消失」。論文只能說是一個相關性描述，「這並不能證明一定是新冠病毒引起的（神經系統感染），只是說新冠病毒的患者有這些神經系統的表現。」
對於地壇醫院報告的在腦脊液中發現SARS-CoV-2，胡波認為，這「證實了我們對神經系統的臨床症狀的描述」，目前只能說在新冠肺炎病人的腦脊液裡面測到顱內感染症狀，同時也測到了病毒，「沒有辦法追溯是怎麼進去的」。
還有其他專家表示懷疑。廈門大學附屬翔安醫院重症醫學科主任醫師李克表示：「目前只能說明腦脊液里發現了病毒，病毒量多少，是否持續存在需要搞清楚，也需要有一個動態的觀察，特別是這種新發的傳染病」。腦脊液檢查是腦炎、腦膜炎的必查項目，多數病毒感染會引起腦脊液的改變，比如白細胞數增多或者蛋白含量增加。僅憑病毒檢測陽性和腦脊液壓力高來判斷腦炎，尚有可疑之處。
以往的研究顯示，ACE2受體存在於血管內皮，因為血管內皮的破壞可能導致血腦屏障的破壞，病毒可以漏入顱內，導致在腦脊液中測到病毒。李克推測，「即使新冠病毒侵犯腦部，也是侵犯腦膜為主（腦膜炎）因為腦膜含有豐富的血管，而血管又含有ACE2受體。」
血腦屏障結構（The blood-brain barrier）
李克指出，「在樣本量一千多例的患者臨床信息研究中，併發症里並沒有提及神經系統。」該研究指的是鍾南山院士團隊2月28日發表在《新英格蘭雜誌》（NEJM）的文章，數據來源為2019年12月11日至2020年1月29日全國共522家醫院的1099例實驗室確診的新型冠狀病毒感染患者的臨床信息，也是至今為止最大規模的針對感染新型冠狀病毒患者臨床特徵的研究。
「目前來看，新型冠狀病毒還不像一個特殊的、對神經系統有特殊嗜性，引起嚴重後果的一個病毒。」李克表示，從現有的多數病例看來，新冠病毒主要還是跟肺部感染有關係。因此，從發病機理上，需要進一步研究病毒有沒有嗜神經性——所謂嗜神經病毒是指主要入侵神經系統的病毒。
日本發現第二例腦脊液新冠病毒檢測呈陽性
如果想驗證新冠病毒是否感染了神經系統，應該怎麼做？
胡波告訴《賽先生》，主要通過腦脊液檢測病原菌、腦組織有創檢查以及影像學檢查是否出現特異性的方式。「在神經系統中，能在腦組織裡面找到病毒是最直接的證據，但可操作性較差。有待進一步病理診斷或者更多屍檢結果證實」。」她表示，論文中涉及的數據來自電子病歷，沒有對患者進行腦脊液二代測序，這一方面受限於當時武漢的情況，沒有條件對傳染病患者的腦脊液進行採集、運輸和檢測；另一方面，「當時那種情況下，我們只想到儘快能夠去救人，讓他們活下去。」
而發表預印本論文的初衷，胡波希望在臨床上，可以關注除肺炎以外的症狀；警示專科醫生和醫護人員，避免在患者出現神經系統症狀時，忽視傳染病的可能性；在新冠肺炎患者病情急轉直下的時候，要考慮除了肺部以外，對於血管、凝血功能等繼發損害。
此前，華中科技大學同濟醫學院法醫學系劉良等人在發表的《新型冠狀病毒肺炎死亡屍體系統解剖大體觀察報告》中稱，肉眼觀察腦未見感染特異性表現，病毒是否侵犯中樞神經系統有待組織病理學驗證。
無獨有偶。據日本廣播協會（NHK）3月8日報導，日本山梨縣發現一名20多歲男子感染了新型冠狀病毒，並患有腦膜炎，山梨大學醫學部附屬醫院稱引起腦膜炎的原因很可能是新型冠狀病毒。醫院在對其腦脊液進行新冠病毒檢測後發現呈陽性。山梨大學校長島田信雄表示，「腦膜炎極有可能是由新型冠狀病毒引發的。新型冠狀病毒引發腦膜炎的病例及其罕見並且相當重要。」
對此，上述專家均表示腦膜炎和腦炎不同，前者主要是腦脊液的分泌和腦膜的改變，而腦炎可能影響到神經細胞的功能，但在臨床上一些表現是一致的。
李克認為目前這一日本病例報導的情況較少，「需要看學術報導，正式病歷中的記載」，同時目前看來只有兩例檢測到病毒的腦脊液，病例太少，需要進一步研究，擴大病例。另外，「值得關注是對患者的愈後產生持久影響，還是輕度的損害過後完全恢復。」李克補充說。
參考資料：
[1]北京地壇醫院：臨床醫生及科研人員首次證實SARS-CoV-2可引起中樞神經系統感染
https://mp.weixin.qq.com/s/Xrdo5-8Mpq9LoZluy7oCpQ
[2]新型冠狀病毒診療方案（試行第七版）
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202003/46c9294a7dfe4cef80dc7f5912eb1989/files/ce3e6945832a438eaae415350a8ce964.pdf
[3]Hamming, I. , et al. "Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis." The Journal of Pathology 203.2(2004):631-637.
[4]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.22.20026500v1.article-info
[5]NHK: https://www3.nhk.or.jp/news/special/coronavirus/latest-news/
[6]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2002032
[7]劉良等.新型冠狀病毒肺炎死亡屍體系統解剖大體觀察報告.《法醫學雜誌》2020年2月第36卷第1期