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作者：Lauren
導言：腎病綜合徵是小兒泌尿系統疾病中的常見病。臨床上表現為大量蛋白尿、低白蛋血症、水腫和高脂血症。其病因和發病機制尚不清楚。一般認為免疫因素和炎性損失在發病中起主要作用。
馬里蘭大學醫學院精確疾病建模中心的科學家們說，他們已經發現了一種機制能夠解釋特定的基因突變是如何引起罕見遺傳性腎病（腎病綜合徵）的。使用果蠅模型，科學家們發現了特定蛋白質密碼的基因突變導致了細胞膜循環的破壞。這一破壞使得腎細胞結構和功能的發生異常，在《美國腎臟學會雜誌》上提到，「在果蠅腎臟細胞中，胞囊基因對於膜蛋白的循環和狹縫隔膜的維持至關重要」。
「研究發現，編碼八蛋白胞囊蛋白複合物的基因突變與腎臟疾病有關，但其潛在機制尚不清楚。因為果蠅的腎細胞與哺乳動物的足細胞具有相同的分子和結構特徵，它們為研究這個問題提供了一個有效的模型，」研究者寫道。
「我們讓果蠅腎臟細胞外囊複雜蛋白的編碼基因的沉默，並研究了腔隙通道對蛋白再吸收和狹縫隔膜過濾的影響。」我們進行了腎細胞功能測定，對狹縫隔膜蛋白進行了超解析度共聚焦顯微鏡，並利用透射電鏡分析了超微結構的變化。我們還檢測了狹縫隔膜蛋白與胞外蛋白Sec15、內吞和回收調節因子Rab5、Rab7和Rab11的共域化。
「在腎細胞中沉默胞外基因導致了結構和功能的深刻變化。血淋巴蛋白的細胞積累的消失與腔隙通道膜內凹的顯著減少為再吸收缺陷提供了強有力的證據。此外，狹縫隔膜高度組織的表面結構(過濾所必需的)被破壞，關鍵蛋白定位錯誤。超微結構分析顯示，胞外基因的沉默導致了一種新型的電子緻密結構的出現，我們稱之為「胞外杆」，它可能代表了胞外缺陷或再循環後膜蛋白的積累。狹縫隔膜蛋白部分地與Sec15、Rab5和Rab11共域。
「我們的發現表明，果蠅腎臟細胞的狹縫隔膜需要平衡的內吞和循環才能維持其結構的完整性，而外囊複合體的損傷會導致狹縫隔膜的破壞和腎細胞功能障礙。」該模型可能有助於確定治療以囊泡內吞、胞吐和循環利用等分子缺陷為特徵的腎臟疾病的治療靶點。
腎臟細胞功能的破壞會導致腎病綜合症，這是一種腎臟疾病，由於腎臟的過濾系統出了問題，會導致異常數量的蛋白質泄漏到尿液中。每10萬美國人中就有7人患此病，雖然罕見，但它被認為是兒童最常見的腎臟疾病之一。由遺傳突變引起的腎病綜合徵對標準的類固醇治療往往沒有反應，因此治療依賴於識別引起疾病的遺傳突變，然後根據疾病機制有針對性地開發治療。然而，當這種疾病是由本研究中檢測的基因突變引起時，目前還沒有已知的治療方法。
「研究人員最近在編碼這些蛋白質的一個基因中發現了一種突變，這種突變被稱為外囊複合體，它與腎臟疾病有關，」馬里蘭大學醫學院副教授、精確疾病建模中心主任韓哲博士說。「然而，外囊複合體導致腎臟疾病的潛在機制一直是個謎。」
韓的團隊以果蠅為模型，以更好地理解這些基因突變可能導致腎臟疾病的機制。果蠅有特化的腎臟細胞，它們在結構和功能上與人類足細胞非常相似，足細胞是一種與腎病綜合徵相關的腎臟細胞。利用果蠅遺傳學的力量，研究小組對果蠅進行了基因篩選，並確定了腎細胞正常運作所需要的八個囊外基因中的每一個。
使果蠅在腎細胞中分泌的囊泡基因沉默，會破壞一種過濾所必需的結構，這種結構被稱為腎細胞狹縫隔膜。然後，研究人員用透射電子顯微鏡仔細觀察了超微結構的變化，發現了獨特的電子緻密管狀結構，他們將其命名為「囊泡棒」。
韓說:「因此，核外泡杆的形成可以作為一種新的生物標誌物，用於檢測由核外泡基因突變引起的疾病。」
如果得到證實，這一發現對那些經過基因腎病篩選的患者也有重要的臨床意義。「我們的研究表明，所有8個外胞基因突變可能導致腎病綜合症，因此應該被包括在腎臟疾病基因的測序靶標中，」韓指出，他和他的團隊正在使用他們的果蠅模型來獲得額外的洞察機制調節狹縫隔膜足細胞的蛋白質以及他們的破壞可能導致的腎臟疾病患者發病機理。
參考：https://www.genengnews.com/news/role-of-gene-mutations-in-kidney-disease-described-in-new-study/
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