惡性黑色素瘤的死亡率僅次於肺癌，且在中國的發病率正迅速增長。縱觀惡黑40年的治療發展長河，其發展速度堪稱所有腫瘤中的典範，從60、70年代以達卡巴嗪為主的化療時代，有效率只有8%，中位生存時間（OS）不足10個月。到如今靶向和免疫支撐下的惡黑新時代，有效率達到50%-70%，中位生存時間延長至2年以上。40年的突飛猛進讓惡黑朝著「慢性病」方向奮勇前進。而這其中BRAF引領的靶向治療為黑色素瘤的預後提升做出了里程碑式的貢獻。
在中國，約25%的晚期惡黑患者可檢測出BRAF驅動基因突變，其中90%以上為V600型，大部分為V600E。自首個BRAFV600靶向藥物維莫非尼（Vemurafenib）在2017年3月中國上市以來，將晚期惡黑患者的有效率直接提升至50%以上，為國內惡黑治療帶來重大療效改善。因此獲得國家醫保快速審核，於2018年迅速納入醫保目錄，也正式打開了國內BRAF為首的惡黑靶向治療時代。
BRAF靶向經典研究BRIM3：
BRAF抑制劑相比達卡巴嗪，有效率提高48%，死亡風險降低30%！
2014年2月7日，《柳葉刀》發表了晚期惡黑重磅BRIM-3研究結果。在這項全球性3期研究中，納入了未經治療的BRAFV600突變晚期黑色素瘤患者（絕大部分為歐美人群），隨機接受維莫非尼（960mg，一天兩次）或達卡巴嗪（1000mg/m2,，3周1次）治療。試驗設計允許耐藥後交叉治療。主要研究終點為PFS（無進展生存期）和OS。
結果顯示，相比傳統標準治療方案達卡巴嗪，維莫非尼的中位OS延長了3.9個月（13.6 vs 9.7個月），降低了30%的死亡風險（HR=0.70，P=0.0008）。兩組的1年生存率分別為56%和44%。對於BRAF突變晚期惡黑，靶向治療首次成功帶來了生存突破，改變了惡黑治療的傳統布局。
另一主要研究終點PFS方面，維莫非尼亦取得亮眼成績，中位PFS較達卡巴嗪提高了4倍以上，為6.9 vs 1.6個月，降低了62%進展或死亡風險（HR=0.38，P＜0.0001）。
療效方面，達卡巴嗪的ORR（客觀緩解率）只有9%，而維莫非尼達到了57%之高，並且還有6%的患者成功做到CR（完全緩解）。
基於維莫非尼的療效全面碾壓傳統藥物，FDA在2011年批准了惡黑的首個靶向藥物維莫非尼用於治療BRAF V600突變陽性的晚期黑色素瘤。自此，維莫非尼打響了全球惡黑靶向第一炮，掀起BRAF靶向研究狂潮。
惡黑中西差距大
BRAF抑制劑能否複製全球數據的療效優勢？
由於環境和遺傳的差異，惡黑在種族差異上是非常巨大的。例如，中國惡黑患者以肢端型和粘膜型為主，而西方國家以慢性日光損傷型高發病率為主。中西差異的背後對於靶向藥物療效的一致性，中國醫患是存有疑問的。因此為了驗證維莫非尼的國內有效性，由國內惡黑專家郭軍教授領銜開展了維莫非尼在國內BRAFV600突變惡黑患者的I期多中心研究迅速開展。
該研究共納入了46例患者，藥物劑量為960mg/1天2次。結果顯示，最佳ORR達到了52.2%，DCR（疾病控制率）高達98%。中位PFS為8.3個月，中位OS為13.5個月。中位DOR（緩解持續時間）為9.1個月。
整體來看，維莫非尼的中國數據與全球研究結果相似，療效非常堅挺，未受中西方差異影響。也是基於此，中國NMPA在2017年批准了該適應症，並隨後1年迅速進入國家醫保，受惠於國內患者。
BRAF突變迎來雙靶方案
療效進一步提升！遺憾中國患者受益不明顯
自BRAF抑制劑單藥維莫非尼、達拉非尼陸續成功後。科學家們不滿於現狀，根據通路特點進一步提出了BRAF抑制劑+MEK抑制劑的雙靶方案。MEK位於BRAF下游，雙抗同時抑制即可增效也可減少下游活化帶來的耐藥風險。創造出了很多的聯合藥物模式，其中達拉非尼+曲美替尼就是其中一種。
在達拉非尼+曲美替尼的全球3期研究中，納入了704例BRAFV600突變晚期黑色素瘤患者，頭對頭對比雙藥與維莫非尼的療效。結果顯示，達拉非尼+曲美替尼組的中位OS為25.6個月，而維莫非尼組為18個月，兩組的2年OS率為51% vs 38%（HR=0.66，P＜0.001）。
雙藥組的中位PFS為11.4個月，維莫非尼組為7.3個月（HR=0.56，P＜0.001）。兩組的ORR分別為64% vs 51%（P＜0.001）。在以歐美為主要人群的3期研究中，BRAF+MEK抑制劑雙藥確實比單藥帶來了OS、PFS及ORR的全面提升。
正在大家興奮之餘，雙靶的方案也被應用於中國惡黑患者進行療效驗證。非常驚訝的是，國內幾項研究的間接對比發現，雙靶組合在治療中國人群時未能達到全面的結果提升。根據郭軍教授團隊的亞洲2a期研究，該研究共納入77例患者，對全部受試者的分析結果顯示達拉非尼+曲美替尼治療BRAFV600突變晚期皮膚和肢端黑色素瘤患者的最佳ORR為61%，中位PFS為7.9個月，中位OS未達到，1年OS率為63%。與國內上市的維莫非尼單藥數據相比，只有ORR跟西方人群一樣有改善，而PFS及OS的延長並不顯著！雙靶的療效提升效果在中國人群中與預期相差太大。考慮到聯合MEK抑制劑還將帶來額外的毒副作用，聯合用藥變得遲疑。
BRAF抑制劑的國內發展還在繼續，在各種新型治療模式的不斷出新下，以維莫非尼為主的BRAF抑制劑開啟了多維聯合及與各類治療搭配模式。全面打開了惡黑靶向治療的萬象星空。同時在醫保政策的扶持下，讓這些希望落地開花，成為現實。期待更多驚喜！
參考文獻：
1. Grant A McArthur et al. Safety and effiffiffi cacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study.2014
2. Jun Guo et al. Vemurafenib in Chinese patients with BRAFV600 mutation–positive unresectable or metastatic melanoma: an open-label, multicenter phase I study.2018
3.Jun Guo et al.Results From an Open-Label, Phase 2a Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Asian Patients With Advanced BRAF V600-Mutant Cutaneous Melanoma.
4. Caroline Robert et al. Improved Overall Survival in Melanoma with Combined Dabrafenib and Trametinib.2015