衰老--人類亘古不變的話題，即便在眾多疾病侵襲的當今，也依然作為研究熱點而存在，在過去的十年中，科學家們發現衰老細胞在越來越多的疾病中發揮著重要作用，從關節炎到動脈粥樣硬化，甚至在癌症患者中起到了至關重要的作用。而我們已知的抗衰老藥物卻總會引起各種各樣的毒副反應。
近日，倫敦醫學科學研究所的細胞增殖研究小組發表在《Nature Metabolism》的文章中新發現了一種抗衰老藥物--強心苷類藥物，可選擇性殺死體內的衰老細胞，避免了常規的藥物毒副作用，突出了強心苷類藥物作為廣譜抗衰老藥物的潛力。
衰老是一種細胞應激反應，可導致細胞的生長停滯老化、受損甚至轉變為癌細胞，癌基因誘導的衰老表現為腫瘤抑制，但也可以通過分泌衰老細胞中的促炎因子而加速腫瘤的形成。今年發表在《cell》的研究中，研究人員在小鼠中評估了強心苷對腫瘤轉移的影響，在3周的哇巴因治療後，乳腺癌小鼠的總轉移負擔減少了80.7倍，足足比對照組少了98.8%！進一步表明強心苷顯著降低了腫瘤的轉移能力。
基於以上強心苷類藥物對腫瘤細胞影響的機制，在本研究中，研究人員發現衰老細胞對哇巴因誘導的凋亡具有致敏作用，這一過程部分是通過誘導促凋亡的Bcl-2家族蛋白NOXA介導的。
強心苷類藥物(cardiac glycosides,CGs),是一類Na+/K+ ATP酶抑製藥,主要包括地高辛、洋地黃毒苷和哇巴因等,目前被廣泛應用於臨床心力衰竭和心律失常的治療.越來越多的研究發現CGs除了具有離子泵功能外,還具有信號轉導功能,參與細胞的增殖、凋亡等過程。
進一步探索發現，強心苷還與抗癌藥物具有協同作用，殺死腫瘤細胞，並清除輻射後或老年小鼠體內積累的衰老細胞。不僅如此，哇巴因(強心苷類藥物之一)還能消除衰老前腫瘤細胞。
接下來，研究團隊給衰老小鼠注射了強心苷類藥物，持續了28天，並用年輕小鼠做參照，經過連續數月的觀察研究發現，接受注射的衰老小鼠的各項指標和年輕小鼠無明顯差異，且未表現出其他異常(藥物的毒副反應)。
實際上，清除衰老細胞實際上並不會像想像的那麼簡單。首先，細胞衰老對機體的作用並不全都是有害的，細胞衰老在抑制腫瘤形成、傷口癒合、胚胎髮育、組織再生等過程中具有重要作用，而且能夠在衰老過程中促進胰腺β細胞分泌胰島素，因此必須注意選擇清除衰老細胞的時間、位置、方式。其次，儘管現在已經報導了很多靶向衰老細胞的小分子藥物，但這些化合物脫靶效應普遍存在。第三，不同組織內的衰老細胞對於不同療法的敏感度不同，因此在藥物設計的時候不僅需要選擇靶向細胞的類型，還必須使藥物能夠在特定組織富集。
本研究結果表明，強心苷可選擇性清除體內的衰老細胞，且安全無害。還可通過多種機制起對抗腫瘤細胞的作用，是有效的抗癌藥物。考慮到強心苷類藥物作用於衰老細胞的廣泛性，利用這些細胞治療與年齡有關的疾病值得進一步探索。
儘管該類藥物表現出抗衰老及抗癌的廣闊前景，但由於不同強心藥的作用強度不同，快慢及維持時間卻大有差異，仍需注意合理用藥，需要嚴格掌握用藥劑量及時間，警惕強心藥物中毒，規避中毒誘因。
參考文獻
Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics, Nature Metabolism (2019).
https://nature.com/articles/s42255-019-0122-z
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