2019年11月14日，百濟神州的抗癌新藥澤布替尼（英文商品名：BRUKINSA™️）在美國獲得批上市批准，實現了本土新藥「零的突破」。
一個月之後，百濟神州公布了澤布替尼對比伊布替尼用於治療華氏巨球蛋白血症（WM）患者的ASPEN 3期臨床研究結果。這兩款藥物都是BTK抑制劑，其中的伊布替尼，是最先獲得批准的一代BTK抑制劑。
ASPEN是BTK抑制劑藥物之間的首個頭對頭比較，更重要的是，這也是中國本土新藥首次與國外藥企重磅藥所展開的頭對頭臨床試驗。這是一個挑戰，這個挑戰不是發生在閉塞的華山之巔，而是在全球多中心進行的3期優效性臨床研究。
1 神馬是「頭對頭」臨床試驗？
在武俠小說里，都會有兵器排行榜。比如金庸小說里，排行第一的是倚天屠龍刀；在古龍的小說里，大家比較熟悉的小李飛刀，排名第三。
寫小說，作者愛怎麼說就可以怎麼說。
如果是從藥物研發的角度，要比較同一類藥物中誰最好，就需要數據說話了。而且嚴格來說，使用來自不同臨床試驗數據所進行的間接比較，結果是不夠可靠的，因為不同的臨床研究里的患者群，並不一定有足夠的可比性。
所以，要比較兩款藥物的優劣，最好的辦法，就是要在同一個臨床試驗里進行直接對比，這就是頭對頭的意義所在。
既然頭對頭試驗有意義，為什麼大多數的臨床研究，都不是頭對頭呢？
江湖上要爭鬥出誰是武林盟主、誰的兵器排名第一，只需要有電、有鍵盤，寫武俠小說的作者就能給你敲出一個排名榜。但是對於臨床試驗，需要實實在在地招募患者，進行治療。與一般的臨床試驗相比，頭對頭的臨床試驗，需要多花一大筆錢，購買作為參照的藥物。
而且這還不只是錢的問題。就像華山論劍，因為對手是高手，不是街頭的小混混，爭鬥失敗的風險就會很高。所以，如果不是對自己的藥物很有信心，製藥公司一般不會去挑戰一個有實力的藥物。
頭對頭的臨床試驗還分兩種，一種屬於非劣性，只想證明實驗藥物不比參照藥物差；另一種屬於優效性，目的是證明實驗藥物比參照藥物更有優勢。
非劣性頭對頭試驗常見於「Me－too」藥物（相當於小分子類似藥）或者生物類似藥的臨床研究。因為只要打成平手就可以宣布成功，難度相對小一些。
而優效性頭對頭試驗，就要更難一些。這就像比武，如果只是為了打平手，如果三招之內分不出勝負，就可結束；而如果目的是為了分出高下，高手之間可能就得切磋幾百大招。
因為參照藥物一般都已經不錯，優效性頭對頭試驗難度自然就加大了。臨床試驗規模要做多大，需要招募多少患者，取決於實驗藥與參照藥物之間的差距。但是在試驗結束之前，其實是不知道差距到底有多大的。因此，設計試驗的時候只能預測，根據預估的差距，決定臨床試驗的樣本量，以獲得統計學上顯著差異。
總之，不是萬不得已，藥企往往都不會去做頭對頭。如果不是對自己的藥物有絕對信心，更不會去做優效性頭對頭。尤其在中國，過去幾乎沒有什麼企業有實力去發起優效性頭對頭研究的挑戰。
但是，隨著我國現代製藥研發水平的提高，本土藥企也開始了頭對頭的優效性臨床試驗，而且是在全球範圍進行的多中心3期臨床研究。
一個月前，中國本土有了第一款獲得美國FDA批准的抗癌新藥——澤布替尼，用於治療復發難治性套細胞淋巴瘤。這是一款BTK抑制劑，由我國的創新藥企百濟神州自主研發。
而國際上最早獲得批准的BTK抑制劑，是大名鼎鼎的伊布替尼，在2013年獲批上市，在2018年，只是美國市場的銷售額就達40億美元。
為了比較澤布替尼和伊布替尼的優越性，百濟神州在2017、2018年先後啟動了兩項全球性的頭對頭3期臨床試驗。而這，也是我國第一次有本土創新藥，頂住壓力，直接對標外資藥企的同類產品在全球性3期臨床試驗中進行頭對頭的PK。
2 研究結果怎麼說？
ASPEN臨床研究是一項隨機、開放標籤的國際多中心3期臨床試驗，在歐洲、澳大利亞和美國的61個中心開展，先後納入了229例WM患者，是全球範圍內迄今為止針對WM治療的最大規模的3期臨床試驗，也是第一次對BTK藥物進行頭對頭的直接比較。
研究結果顯示，在所有患者中，根據獨立評審委員會（IRC）對主要指標進行的評估，澤布替尼治療後有28.4%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR），而伊布替尼治療組只有19.2%，澤布替尼取得了優於伊布替尼的緩解率。
此外，在12個月無進展生存期（PFS）方面，在所有患者中，澤布替尼治療組達到89.7%，伊布替尼組為87.2%；對於12個月總生存期（OS），澤布替尼治療組為97.0% ， 伊布替尼治療組為93.9%。
但比較遺憾的是，這兩種BTK抑制劑治療組間的差異，並沒有達到統計學上的顯著性 （p=0.0921) 。其原因可能在於，一代藥伊布替尼確實是個效果不錯的抗癌藥物，在這種情況下PK的門檻也提高了。澤布替尼雖然能顯示出治療效果的優勢，但如果想達到統計上的顯著性，則需要增加樣本量，入組更多的患者參加試驗。
3 再看看安全性表現如何？
華氏巨球蛋白血症等B細胞淋巴瘤的患者一般年紀比較大，平均發病年齡為70歲，所以藥物的安全性和耐受性也是非常值得關注的問題。
與此前公布的研究數據所展現的趨勢一致，澤布替尼在安全性方面也取得了比伊布替尼更好的表現。
在這項研究中，對比三級及以上不良事件（AE）的發生率，澤布替尼治療組為58.4%，伊布替尼治療組則為63.3%。
比較兩組患者中由於不良反應而中斷治療的比例，澤布替尼組有四例患者（4.0%），而伊布替尼治療組有九例患者（9.2%）。因為出現不良反應而致死的事件，澤布替尼組只發生一例（1.0%），而伊布替尼治療組共發生四例（4.1%）。
對於華氏巨球蛋白血症等B細胞惡性腫瘤，房顫是一個需要格外關注的不良反應。從之前伊布替尼的臨床使用來看，房顫是比較嚴重的不良反應之一，一旦出現，患者需要減少劑量或者停藥，否則，將有可能導致心臟功能下降，甚至心力衰竭；同時，房顫還有可能導致心房不能正常泵血，容易形成血栓，而血栓如果隨血流進入大腦，就會造成腦卒中。
澤布替尼在之前治療套細胞淋巴瘤的臨床試驗中，並沒有觀察到房顫的問題。比較ASPEN臨床研究中的房顫事件，澤布替尼組發生率為2.0%，伊布替尼組為15.3%。雖然澤布替尼組也出現了房顫，但是比例大大低於伊布替尼，可以確認澤布替尼有著更好的安全性。
再比較出血事件。輕微出血的情況，在澤布替尼組中為48.5%，在伊布替尼組中為59.2%；大量出血，在澤布替尼組中為5.9%，在伊布替尼組為9.2%。
腹瀉也是一個常見的不良反應，在澤布替尼組中為20.8%，在伊布替尼組中為31.6%。
從這些不良反應的數據來看，澤布替尼的安全性都優於伊布替尼。只有對於不良反應中出現的中性粒細胞減少症，澤布替尼較伊布替尼更嚴重，兩組比例分別為29.7%和13.3%。不過在臨床治療上，中性粒細胞減少通常是一種比較容易處理的情況。
4 接受不完美的優勢
從數據上看，ASPEN臨床研究可以說取得了一個不錯的結果：對於華氏巨球蛋白血症的治療，澤布替尼在療效及安全性上均比伊布替尼顯示出優勢。
雖然成功，但是並不完美。正如前面所說，由於試驗入組的患者有限，在統計學的角度上，澤布替尼在療效上的優勢並沒有達到統計學上的顯著性。
有人可能會問，為什麼不多入組一些患者進行臨床試驗呢？
實際上，華氏巨球蛋白血症屬於一種比較罕見的疾病，在美國，每一百萬人中每年只有3個左右的新發病例。ASPEN臨床入組了229例患者，對於WM疾病來說，這已經是全球範圍內規模前所未有的臨床試驗了
讓伊布替尼獲得批准用於華氏巨球蛋白血症的關鍵性臨床試驗，實際上只招募了63個患者。在那個試驗中，獲得非常好的部分緩解（VGPR）的患者，占15.9%[1]。
而澤布替尼在之前治療華氏巨球蛋白血症的早期臨床試驗中，隨著（中位）數隨訪時間的延長，VGPR也有所提高，從7.6個月隨訪時的33%，到23.9個月 的43% [2, 3]。
但是，如今的結果沒有按照預想的套路出牌，澤布替尼的VGPR低了一些（28.4%），而伊布替尼的數據反而比預想的高了一些（19.2％），結果導致統計學分析的p值只有0.0921，與所需要的標準（p<0.05）錯失交臂。
也可以說，在這場勇者為王的較量之中，接受挑戰的王者伊布替尼，為了保住自己的江湖地位，也是夠拼了。也正因為如此，這場較量才更真實、更精彩，不是表演賽，但是更有戲劇性。
因為澤布替尼沒有達到之前的VGPR成績，那會不會有這樣一種可能性：隨著隨訪時間的增加，兩款藥物的差距進一步拉開，數據也從不完美變得完美，達到統計學的顯著性呢？這是一個問題，目前沒有答案。
雖然ASPEN臨床研究不完美， 但這個世界本來就是一個不完美的世界。一代BTK抑制劑伊布替尼不完美，卻並不妨礙它成為一個重磅的抗癌藥；而正是因為伊布替尼的不完美，才有了澤布替尼的機會。
在臨床試驗中，統計學的分析很重要，統計學上的p值也是FDA用來決定是否批准藥物的一個指標。但是，這並不意味p值就是一個唯我獨尊的武器。
雖然ASPEN臨床試驗不完美，澤布替尼的療效優勢沒有達到統計學上顯著性，但是對於華氏巨球蛋白血症這樣一個罕見病，澤布替尼仍具備成為治療性藥物的優勢，FDA應該沒有理由拒絕一個在療效和安全性上都顯示出優勢的澤布替尼。所以，澤布替尼有很大機會能夠成為全球又一個治療華氏巨球蛋白血症的藥物。
第一代的伊布替尼已經獲得FDA批准的腫瘤適應症，包括套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）、華氏巨球蛋白血症、小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）等等。而此前澤布替尼已獲得批准，治療套細胞淋巴瘤，隨著臨床試驗的推進，未來澤布替尼的適應症也將擴大到其他腫瘤。
如果要在已經獲得批准的兩個藥物之間選擇，即便治療的優勢不顯著，醫生和患者都會優先選擇副作用更小的那一款。尤其對於慢性淋巴細胞白血病這樣以老年患者居多的疾病，藥物需要長期甚至終身服用，副作用就成了一個特別需要考慮的問題。
而針對副作用的選擇依據，就是這個不完美的頭對頭ASPEN臨床研究。
對於起步落後的中國製藥產業，想要趕上甚至挑戰在全球領先了好幾十年的巨頭，自然不會一蹴而就，這需要時間，需要決心，更需要耐心和持續的投入。接受不完美，才有機會發現和走向完美，這也或許正是藥物研發的魅力所在。
可以說，作為第一個和國外重磅產品進行頭對頭全球3期優效性PK的本土新藥，澤布替尼拿出了足夠的勇氣，開了個好頭。希望澤布替尼在未來更多試驗中再次證明自己，也能在更多適應症中進行探索，給更多的患者帶來中國的智慧。
參考文獻：
1. Treon SP, Tripsas CK, Meid K,Warren D, Varma G, et al. (2015) Ibrutinib in Previously Treated Waldenström’sMacroglobulinemia. New England Journal of Medicine 372:1430-1440.
2. Tam CS, Trotman J, Opat S, Marlton P, Cull G, et al. (2016) High Major ResponseRate, Including Very Good Partial Responses (VGPR), in Patients (pts) withWaldenstrom Macroglobulinemia (WM) Treated with the Highly Specific BTKInhibitor Bgb-3111: Expansion Phase Results from an Ongoing Phase I Study.Blood 128:1216-1216.
3. Tam CS, Le Blond V, Novotny W, Owen RG, Tedeschi A, et al. (2018) A head-to-headPhase III study comparing zanubrutinib versus ibrutinib in patients withWaldenstrom macroglobulinemia. Future Oncol 14:2229-2237.
（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）