當前，新冠肺炎（COVID-19）已經全球大流行，根據最新統計數據（2020/05/12），肺炎疫情已經蔓延至187個國家和地區，導致超過419萬人感染，28萬人死亡（數據來源：https://www.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6）。儘管從目前數據看來，新冠肺炎致死率沒有SARS嚴重。但是對於老年人，特別是合併高血壓、糖尿病等，依舊容易發展成為重症甚至危重症。目前研究尚無法闡釋為什麼有些患者發展成重症，而另一些則是輕度、中度甚至無症狀攜帶者。儘管有研究發現冠狀病毒誘導的急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）的免疫發病機制可能包括干擾素異常、高炎症反應和細胞因子風暴、中和抗體的無效或延遲誘導的特異性T細胞反應。然而，由於生物安全和倫理問題以及技術上的局限性，目前的認識大多源於動物模型研究，而不是直接來源於人類。儘管有研究認為淋巴細胞減少是COVID-19重症的一個顯著特徵，但目前對SARS-CoV-2感染人類的潛在免疫反應機制尚不清楚，相關的疾病保護或致病機制，尤其是疾病重症化的機制也尚待研究。
2020年5月12日，國家感染性疾病臨床醫學研究中心（南方科技大學第二附屬醫院/深圳市第三人民醫院）張政課題組聯合復旦大學附屬上海市公共衛生中心章樹業團隊、以色列魏茲曼研究所Ido Amit團隊以及深圳市第三人民醫院劉磊教授合作在Nature Medicine雜誌在線發表題為Single-cell landscape of bronchoalveolar immune cells in patients withCOVID-19 的研究論文【1】。該研究描繪了與新冠肺炎COVID-19嚴重程度相關的肺泡灌洗液（BALF）免疫細胞特徵，為理解COVID-19重症化免疫學機制提供了重要研究數據，為尋找疾病的免疫干預策略提供了重要線索。
在該研究中，研究團隊應用單細胞轉錄組測序（scRNA-seq）技術和單細胞T細胞受體測序（scTCR-seq）技術，對9例COVID-19患者（包括6例重症/危重患者和3例普通型患者）和4例健康人的支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞進行了整合分析。
圖. 研究方案示意圖
研究結果發現COVID-19患者中出現巨噬細胞特異性富集。重症/危重症患者肺泡灌洗液中巨噬細胞和中性粒細胞比例比普通型升高，但是髓樣樹突狀細胞（mDCs）、漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）和T細胞比例較普通型患者減少。再進一步對巨噬細胞進行研究發現，重症/危重症患者中，單核細胞來源的巨噬細胞（FCN1+巨噬細胞）增多，並且逐漸取代組織內的肺泡巨噬細胞。這些單核細胞來源的巨噬細胞具有高度的炎症性，產生與細胞因子風暴有關的多種細胞因子（IL-8、IL-6和IL-1β）。此外，研究人員還對T淋巴細胞和NK細胞進行了研究，結果發現重症/危重症患者的CD8+T細胞和增殖性T細胞比例低於普通型患者。這些CD8+ T細胞在普通型患者中參與細胞激活、遷移和細胞因子相關途徑的基因上調，而在重症患者的CD8+ T細胞中上調的基因則參與翻譯啟動，細胞穩態和核苷酸代謝等。研究人員進一步整合TCR數據，結果發現普通型患者中具有組織定植性特徵的高度擴增的克隆性CD8+ T細胞的形成，這表明一種強大的適應性免疫反應參與控制COVID-19的病理改變。
圖. COVID-19患者T細胞與TCR分析
綜上所述，該研究通過繪製支氣管肺泡免疫微環境圖譜，發現重症COVID-9患者BALF中富含促炎性單核細胞源性巨噬細胞；而普通型患者中卻以定植CD8+ T細胞高度克隆性擴增為特徵。該研究是國際上首次在單細胞層面對新冠肺炎組織原位（支氣管肺泡灌洗液）進行深度分析研究，這可以為提示COVID-19重症化發病機制以及可能的保護機制提供科學依據。Nature Medicine也對該研究進行了特別宣傳報導。
國家感染性疾病臨床醫學研究中心（深圳市第三人民醫院/南方科技大學第二附屬醫院）張政課題組致力於人類重要臟器（肝、肺、脾等）以及重大傳染病（包括愛滋，B肝、冠狀病毒感染）的單細胞系統免疫學研究，近期利用scRNA-seq技術解析了肝臟常駐免疫細胞（LrICs）的單細胞圖譜，發現CXCR6+的T和NK細胞亞群是肝臟中富集的主要淋巴細胞亞群，並表現出組織特異性功能和明顯的穩態增殖。解析人類LrICs的異質性和功能多樣性，將有助於進一步揭示其在各種肝臟疾病（如B型肝炎、肝硬化和肝移植等）中的作用【2】。在重大傳染性疾病研究中張政課題組揭示了HIV感染中IFN-I的免疫致病新機理，為研發阻遏HIV感染者體內MAIT細胞功能、降低HIV感染者易感結核提供了新的治療策略【3】。在新冠病毒研究中，該團隊利用scRNA-seq技術分析了人400個人冠狀病毒受體和膜蛋白在13個人體組織119個細胞類型中的表達，發現ANPEP（人冠狀病毒229E受體）、ENPEP、DPP4（MERS-CoV受體）和ACE2在體內各組織器官中的分布高度一致，並提示巨噬細胞是與病毒感染靶細胞相互作用網絡的關鍵節點，突出了組織巨噬細胞在免疫防禦和致病中的潛在作用【4】。
據悉，該項研究由國家感染性疾病臨床醫學研究中心（南方科技大學第二附屬醫院/深圳市第三人民醫院）、上海市（復旦大學附屬）公共衛生中心、以色列魏茲曼研究所等機構合作完成。深圳市第三人民醫院劉磊教授、以色列魏茲曼研究所Ido Amit教授、上海市（復旦大學附屬）公共衛生中心章樹業教授、深圳市第三人民醫院張政教授為本文通訊作者。深圳市第三人民醫院助理研究員廖明鳳、助理研究員劉陽、袁靜博士為本文的共同第一作者。
值得一提的是，該課題組另一篇關於關於新冠病毒-宿主反應的姊妹篇研究成果於今日同步在Cell上線，詳見今日BioArtReports頭條報導。
原文連結
https://www.nature.com/articles/s41591-020-0901-9；
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420305687