『向日葵問答』是向日葵兒童的旗艦科普項目。
第103期，我們有幸邀請到北京大學人民醫院骨腫瘤科謝璐老師，為我們解答關於「兒童骨與軟組織腫瘤」方面的問題。
Tips：因為無法對患者面對面進行診斷，不了解患者的具體病情，醫生的意見僅作參考，具體治療方式請諮詢主治醫生。
01
Q：男孩，13歲，孤立性纖維瘤，治療中。18年12月進行腰椎手術，之後經歷28次放療，放療後複查發現肺轉移。19年4月底開始化療，總共10次，之後檢查發現肺部仍有小結節。接著進行全肺放療以及3次化療，總計13次化療。因骨髓抑制嚴重，化療周期延長直到現在。請問：
（1）孩子現在每天下午下肢及腳腫脹，早上起來自行消退，但肝腎功能檢查結果正常。那麼晚上睡覺突然下肢或腳痛（特別是化療後）的原因是什麼？
（2）按照目前的病情還需要做幾次化療可以結療？結療後注意什麼？
A：（1）病理是孤立性纖維瘤嗎？如果出現不明原因的下肢腫脹，在心臟和腎臟的問題排除後，需要擔心血管源性問題。例如因為手術原因的下肢循環不好？或者是腰椎附近的腫瘤其實存在瘤栓，手術沒有進行取栓？這些問題都需要觀看術後複查的片子來確定。
（2）我沒有覺得孤立性纖維瘤的肺轉移通過全肺放療會有用，但是也許會加重骨髓抑制。一個孤立性纖維瘤一般認為切完就行了，不需要內科化療，除非有不可切除的病灶，那麼需要持續地用藥，永遠沒有終點。
因為一旦停止用藥，那些切不乾淨腫瘤就會復燃，指南一類推薦的是貝伐珠單抗聯合替莫唑胺，但這是因為臨床試驗的前後次序問題。其實培唑帕尼、舒尼替尼等抗血管生成的靶向藥的治療效果更好。
02
Q：女孩5歲，孩子因睡眠打鼾於19年1月門診檢查發現舌根與右咽旁有2.5~3厘米大小的腫物，部分切除及活檢後病理顯示為尤文肉瘤，EWSR相關基因斷裂，Ki67結果為20%。前期化療5次後手術切除殘體，術後放化同步治療，目前正進行第13療化療。請問：
（1）當前接近化療尾聲，幾次核磁檢查結果都顯示正常，尤文肉瘤是否要完整進行17療程？
（2）此類軟組織肉瘤復發率高嗎？能否治癒？
A：（1）的確，在COG（美國兒童腫瘤協作組）的尤文肉瘤的試驗設定中，17個周期的化療如果病人可以耐受，是儘量要完成的，尤文肉瘤是一類小圓細胞的惡性腫瘤，化療和放療都非常敏感，但是腫瘤快起快消，所以一定要完成長療程的化療（至少12個月），而化療劑量相比於其他同類腫瘤例如骨肉瘤等，增加劑量縮短療程的方案效果並不優於在保證一定劑量基礎上的長療程方案。
在序貫化療間隔時間的探討上，COG-AEWS0031試驗給出了很好的答案，將序貫間期由3周壓縮至2周後，在保持不良反應相同的前提下，生存率由65%提高至73%。因此在臨床治療過程中，相對於單次給藥強度，我們更強調序貫化療的給藥密度。
（2）對於16歲以下的非轉移性尤文肉瘤5年生存率在70%-80%，這種生存，往往意味著治癒，肉瘤一般無瘤生存在5年以上的病例，很少再發生這類腫瘤的復發或轉移了。
03
Q：男孩，9歲，孩子骨盆骨肉瘤前期，化療無效，未做手術。去年11月在日本做了重離子治療，服用艾坦已9個月。請問：
（1）如何預防和排查原位復發或者轉移？
（2）何時可以停用靶向藥物？
A：（1）化療無效是如何證實的？一個局灶可切除的骨肉瘤（所謂的可切除，可以是手術，也可以是類似於這個孩子這樣的放療），就算化療不夠敏感，壞死率在90%以下，目前全世界範圍內也沒有循證醫學證據認為更換一線化療方案，會有更多生存的受益。
一般這類病人，在手術切除或局部放療後的五年生存可達到45%-50%，也就是說，仍然一半的病人可以治癒。口服艾坦，你最擔心的問題應該是是否會出現原處轉移。建議每3個月複查肺部CT及骨盆核磁、平片，每6個月複查骨掃描或者PET/CT。
（2）局部治療後口服艾坦的量可以相應縮小，一般不建議停藥。現在在我們的病房，會嘗試給部分病人停藥，但是，這種停藥後會繼續內科化療3個月作為鞏固。
04
Q：男孩，12歲，18年10月發現背部脊椎旁原發尤文肉瘤，化療2次後手術切除。手術切緣結果為陽性，後TOMO放療，再化療11次，總計13療，去年10月結療。發現腫瘤時孩子患有脂肪肝，化療前到現在鹼性磷酸酶一直偏高（大於300）。脂肪肝在結療後已好轉，但鹼性磷酸酶一直未降低。
之前了解到鹼性磷酸酶和乳酸脫氫酶是尤文肉瘤的2個腫瘤標誌物，但是也有醫生說孩子處於長高和發育階段，偏高一點正常。請問這種偏高是否正常？
A：首先，尤文肉瘤沒有特異的腫瘤標記物，而乳酸脫氫酶有時可以反映腫瘤的活躍程度。但是我沒有聽說過鹼性磷酸酶（ALP）有升高的，在兒童的高級別骨肉瘤，1/3的孩子有鹼性磷酸酶升高，1/2~2/3的病人有乳酸脫氫酶的升高，但是這個特點在尤文肉瘤不太明顯。
在成骨比較明顯的腫瘤中，鹼性磷酸酶會升高；在尤文肉瘤骨的病灶治療特別有效，成骨修復的時候，鹼性磷酸酶也會升高。
而在生長發育比較活躍的小朋友（比如長高很明顯的階段），鹼性磷酸酶在500以下都是正常的。而脂肪肝引起的肝功能受損，一般是ALT（谷丙轉氨酶）或AST（穀草轉氨酶）的升高為主，如果引起ALP的升高，也會合併ALT和AST的升高。
如果ALT和AST，以及膽鹼酯酶等其他酶根本不高，那麼這個ALP的升高，就不是脂肪肝引起的。
05
Q：女孩，6歲，19年10月確診多發骨肉瘤並伴有轉移，因此無法手術，後一直用脂質體阿黴素、順鉑、MTX、IFO交替治療。目前已進行9次化療，每次5天。疼痛有緩解，但目測腫瘤有增大趨勢。請問是要繼續一線方案治療，還是需要換其它方案？還是聯合其他藥物？
A：一般對於這種無法手術的多發轉移的骨肉瘤病人，內科治療的目的只是延長生存期，改善生活質量，一般推薦一線化療，如果明顯進展了，那麼建議更換為靶向藥，或者靶向藥物聯合化療的治療。
這個病人目前有的病灶是僅僅肺轉移的病灶嗎？如果是，符合進展的標準後會建議抗血管生成的靶向藥治療，但是如果這個病人除了肺轉移，還有骨與軟組織病灶的轉移的話，那麼最好的方案肯定是靶向藥物聯合化療。
去年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）中匯報了樂伐替尼聯合IE(異環磷醯胺+依託泊苷)化療的方案，中位的無進展生存期（PFS）達11.3月，遠高於各種單純靶向藥物的中位無進展生存期在4~6月之間的情況。
06
Q：女孩，2歲，纖維肉瘤治療中。19年8月做了手術，評估結果為2期低危，病例記錄顯示腫瘤已切除乾淨。目前用VAC方案治療，第6療剛剛結束, 第7療為放療。請問這個位置的腫瘤是否需要放療鞏固？
A：一般兒童的軟組織肉瘤比成人的軟組織肉瘤化療更加敏感，但是局部治療的手術邊界仍然是腫瘤預後乃至影響生存的重要因素。
一般軟組織肉瘤的術後，如果是位置是比較深的，或者腫瘤大於5厘米、毗鄰神經血管、復發的病灶（一般有這些高危因素，切除難以達到R0的時候，需要手術醫生綜合判斷），都會推薦在術後4-5星期的時候進行輔助術後放療。
但是對於一個化療相對敏感的軟組織肉瘤來說，不可能在這個階段去中斷小兒的化療，因此一般都推薦放化療同步。如果相隔太久的時候做術後的輔助放療的話，估計會影響局部治療的結果，這些在美國MD安德森癌症中心的軟組織肉瘤治療中有回顧性的病例總結的結論。
一般小兒的軟組織肉瘤的術後化療時間，推薦至少在7~8個月左右，可以參考尤文肉瘤的化療方案。
07
Q：女孩，7歲，19年11月發現面部腫脹，活檢手術後病理診斷為左上頜竇尤文肉瘤，12月開始按照尤文肉瘤一線方案化療，目前為第5療，腫瘤有縮小。由於腫瘤在面部上頜竇位置，周圍骨質破壞嚴重（下眼眶也有骨質破壞）。醫生告知很難切乾淨，況且造成的損傷太大，考慮到以後生存質量問題不建議手術。
請問這種情況下是選擇部分切除還是只通過化療來治療？
A：尤文肉瘤是一個實體瘤，不太可能在瘤體負荷很大的時候單純通過化療獲得治癒，哪怕它化療很敏感，在全世界的指南里，都是需要局部治療的，因為通過化療打小甚至消失的病灶，會在化療停藥後復燃。
所以如果位置特殊，不可能再通過手術把瘤體完全切除的情況下，會推薦化療聯合局部放療，這在INT-099的研究中明確對比了各種局部治療手段對局部復發率的影響，最後的結論是手術聯合放療的局部復發率最低。
當然這些都是統計學數字，所以，這個孩子，肯定需要同步放化療，化療加放療爭取獲得治癒。
08
Q：男孩，3歲，去年12月初手術摘除雞蛋大小的惡性腫瘤（右上腹位置），12月底開始化療，目前第3療已結束，免疫組化確診為促纖維組織增生性小圓細胞腫瘤。請問軟組織肉瘤能治好嗎？目前聽到的治癒率大多是20%，不超過30%。
A：促纖維組織增生的小圓細胞惡性腫瘤往往多發於腹腔，往往合併有EWSR1-WT1 t(11;22)(p13;q12)基因的融合，建議你去PCR檢測一下，因為不同的病理亞型的預後非常不一樣。
這類小圓細胞的惡性腫瘤的預後遠差於兒童的其他尤文肉瘤或者尤文樣肉瘤，很容易出現播散轉移，5年總生存率最多10%–15%。內科治療方案建議和尤文肉瘤的VDC-IE方案類似，至少進行12個月的化療。
09
Q：女孩，6歲，腹膜後的胚胎性橫紋肌肉瘤。目前使用VAC+ VII方案化療，4療後腫瘤已從發現時的8.8 * 6.9 * 8.6 cm縮小至0.2 * 0.18 * 0.12 cm（數據來自MR清掃及增強檢測）。請問：
（1）是否能通過化療直接將腫瘤消除？還是仍然需要手術切除？
（2）後期通過手術和放療如果腫瘤消失（MR檢測不到），是否還需要繼續原定的12個療程？還是可以適當縮減？
A：（1）對於橫紋肌肉瘤的局部治療的觀點，其實和我前面提到的尤文肉瘤是一樣的，即化療不能消除腫瘤，仍然需要通過手術切除。如果病灶部位實在很難實施手術，那麼我也會推薦全量放療來作為一種局部治療手段。
（2）這個病人的病理及分期資料不足，但是初始狀態瘤體負荷比較大，因此我推測他是個高危組的橫紋肌肉瘤。對於一個中高危組的橫紋肌肉瘤，部位在腹膜後，我建議一定完整做完COG（美國兒童腫瘤協作組）的54個星期的化療，不認為在初次治療的時候去縮短治療周期是合適的。
當然，對於低危組橫紋肌肉瘤的化療，本身推薦的治療周期就是縮短的，時間大於36周就可以了。
10
Q：1歲，男孩，未分化肉瘤，目前化療至第4療，超聲波結果顯示腫瘤表面明顯縮小，內部未見縮小。醫生建議截肢，請問這種情況下是否有其它手術及治療方案？復發率高嗎？
A：是一個骨來源的未分化肉瘤，還是軟組織來源的未分化肉瘤？超聲波不能作為一個評價腫瘤療效的客觀證據。如果腫瘤沒有變大或者沒有縮小，建議先手術治療，之後根據病理學評估來判斷用藥是否有效。
在北京大學人民醫院，骨來源的間葉來源惡性腫瘤，我們都會做壞死率的檢測。一般認為壞死率小於90%，是化療療效不滿意的。是否有其他的手術治療方案，應該帶著片子去看手術醫生的門診。
但是對於內科治療來說，骨來源的未分化肉瘤，是按照骨肉瘤的術前化療方案來進行的，因為醫生需要判斷你在術前用藥的過程中是哪種化療藥物有效，哪種化療藥物療效不滿意，術後一般選用敏感的化療藥物保證化療的強度和密度來進行輔助治療。
一般對於骨來源的多形性未分化肉瘤，哪怕腫瘤壞死率不夠滿意，也有將近50%的病人通過手術切除瘤體和術後一線輔助化療，可以獲得臨床的治癒。
復發率取決於手術的邊界等其他因素，一般骨來源惡性腫瘤肢體保肢和截肢的局部復發率都在10%左右。
11
Q：男孩，11歲，右腎尤文肉瘤，已手術切除右腎，放療完畢，化療進行至第8療（計劃12期化療）。放化療後骨髓抑制很嚴重，拖療時間長，尤其是血小板結果，每次治療後需要35天才能上升，白細胞也不穩定。請問骨髓抑制嚴重的情況下是結療還是繼續化療？如果一直拖療會不會打了藥也沒有效果？
A：建議繼續化療，根據患者身體的情況適當進行化療的減量和延長治療周期，保證患者整體的化療時間有12個月左右。
12
Q：女孩，1歲，出生時就確診為嬰兒型纖維肉瘤，隔月肺部CT檢查發現結節，化療後原發灶和肺部灶均切除，術後病理結果為炎性結節，後送外院分子檢測發現轉移灶。手術後隔月又發現2個結節，增長緩慢，1年後發現4個2到3毫米的結節，放射科認為轉移灶復發的可能性大，但無法確認。孩子目前20月齡，已化療9次，結療1年。因肺部多髮結節且微小，很難手術，請問下一步該如何治療？是繼續觀察還是靶向藥物治療？
A：如果嬰兒型纖維肉瘤有不可切除的病灶，且患兒無法再進行化療，如果增長緩慢，的確可以觀察，這是個自限性疾病，在孩子成長之後可能不再進展了。
如果短期內進展明顯，建議在國內找檢測公司做肉瘤PANEL檢測，裡面如果測出來NTRK有融合，是LOXO-101（larotrectinib）治療的靶點，那麼可以請基因檢測公司推薦去國內及國外的Larotrectinib的臨床試驗。臨床試驗的用藥是免費的贈藥，而且，Larotrectinib一旦有效，是持續的療效。
13
Q：男孩，13歲，普通型骨肉瘤復發。左腿股骨遠端手術放化療結束後第3個月發現左小腿腳趾腫瘤復發，行截肢手術。半年後截肢殘端部位又復發，目前腫瘤已破皮，潰爛且疼痛。復發後服用安羅替尼2個月，出現咳血症狀，肺部病情加重，之後服用卡博替尼至今，目前身體虛弱，食慾較差。請問這種情況是否有必要再次進行腿部手術？
A：需要看孩子的一般狀態，是否能耐受手術。傷口感染和耐藥是一個嚴重的併發症，會導致病人的生活質量的下降，同時骨與軟組織的病灶也是一個靶向藥相對作用療效比較差的點，中位耐藥期遠低於肺轉移的病灶。
如果病人的預期生存期大於3個月，預計他還有較長的生存期，那麼我肯定支持截肢。但是如果病人的肺功能連手術麻醉都耐藥不了，那我建議他還是保守抗生素治療，定期換藥。
畢竟手術對於任何一個人都是一次打擊，這樣的打擊之後如果因為停了靶向藥，肺內病灶進展、胸水，更是得不償失。
14
Q：女孩，12歲，右腿脛骨近端骨肉瘤，已結療3年。請問：
（1）骨肉瘤結療患者如何預防復發？
（2）患者群中有使用中藥調理、去廣西巴馬生活、吃小分子肽（胸腺五肽、日達仙）等方法來預防復發，是否有效？
A：（1）目前沒有循證醫學認為可以有效預防腫瘤復燃的辦法，嘗試過干擾素-α-2b，結果是失敗的。用PD-1做維持治療的臨床試驗，尚未啟動。
（2）我認為無效。
15
Q：男孩，7歲，孩子上頜竇尤文肉瘤/PENT，於19年12月底進行第1次化療，現已完成5個療程，計劃做手術。請問：
（1）醫生告知雖然手術能將大部分腫瘤切除，但創傷面積大。請問這種情況是否該做手術？
（2）是否手術對於腫瘤的預後有何影響？
（3）後期發現眼眶受損想做質子治療，當前疫情形勢下暫時無法實現，如果10個療程之後再做質子治療是否有影響？
A：（1）我對這個腫瘤的局部手術的觀點在上文已經提到，手術如果只能減瘤，那麼術後一定要追加放療。
一般在肉瘤，不會推薦減瘤手術，可是咱們的質子重粒子和光子沒有國外做得那麼好，放療科醫生還在摸索。所以不知道局部控制效果怎麼樣，無論如何，手術降低瘤體負荷之後再做放療，是不是局部控制率能高一些？我也不知道。
（2）手術是肯定能帶來生存的獲益的，但是是擴大切除術，R0，手術邊界很滿意的那種手術，不是囊內手術。囊內手術不被大家認可。
（3）放療提前和推後，取決於腫瘤是否化療藥物耐藥，如果化療沒有耐藥，我不認為順序的些許改變會明顯影響預後。
每周我們都會邀請頂尖專家參與，大家可以在徵集問題的文章中找到提問方式，向專家提問，專家老師會選取相關的問題進行回答。
問題整理 | 靳泓
責編 | 左佳
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