撰文 | Victoria
責編 | 兮
2020年4月15日，美國藝術與科學院院士、美國國家科學院院士、Amgen Research高級副總裁、PROTACs技術創始人之一的Raymond J. Deshaies教授針對製藥行業當前的最熱門話題"多特異性藥物（multispecific drug）"，在Nature雜誌上發表題為Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation的獨家綜述。該綜述簡述了現代製藥業發展歷程，重點對帶來第四次製藥業革命的多特異性藥物進行了全面詳實的闡述，並對多特異性藥物將來的發展指出方向，也強調了可能存在的挑戰。
現代生物醫藥工業發跡於上世紀初，以神藥阿司匹林等為標誌，此後催生了一大批造福人類的現代藥物。直至自上世紀70年代，藥物開發都主要依賴於經典的經驗藥學，此後出現了兩個成功的變革創新的浪潮：一個是70年代的理性藥物設計方法學，另一個是80年代的基於重組蛋白的治療藥物（圖1）。近年來，多特異性藥物嶄露頭角，造就了新一波浪潮。這些具有前瞻意義的多特異性分子的成功開發讓科學家不得不重新思考如何開展靶向性藥物的研究和應用。在該綜述中，Raymond概述了兩類主要的多特異性藥物：一種能夠在特定位置發揮作用，而另一種則是將治療藥物與生物效應器進行偶聯。以前的藥物設計普遍要求藥物分子與靶標進行結合併對其進行調節，而第二類多特異性藥物則完全脫離了這個約束，使得理論上可以靶向任何蛋白，尤其是那些過去被認為不可成藥（undruggable）的靶點。
圖1. 現代製藥工業的4波變革性浪潮。第一波：藥物分子明確，靶點未知。第二波：藥物分子與均靶點明確。第三波：生物藥物。第四波：多特異性藥物。
什麼是多特異性藥物，與經典的理性藥物設計有什麼區別？如圖2左側所示，理性藥物設計一般是先明確一個靶點，然後針對該靶點進行藥物篩選和設計，即一個靶點一個藥（one target:one drug，1T1D）。藥物與靶點直接結合，形成一個明確的藥物-靶點結合介面，這種結合需要改變靶點的功能才能發揮作用，或促進靶點功能，或抑制靶點功能。另外，經典藥物的一個特點是它們通常在全身都能發揮作用，不具有組織特異性。
與之不同的是，專性多特異性藥物則是在經典藥物設計的基礎上，增加了另外一重功效：要麼讓藥物在特定位點發揮作用（目的主要是減小藥物副作用），要麼將靶標錨定到細胞的特定效應器旁邊，使該效應器對靶標進行調節（能夠對那些不可成藥的靶標作用）。它的特點主要是形成2個或多個藥物-靶點結合介面，如圖2右側所示，MZ1同時結合靶標BRD4和效應器VHL泛素連接酶，讓VHL能夠對BRD4進行泛素化修飾，然後被蛋白酶體降解。
多特異性藥物的分類：Tetherbody（包括SOMs 和COMLs）和Matchmaker（COMMS）。SOM (sequentially obligate multispecific drugs) ，即依序專性多特異性藥物，如常見的抗體偶聯藥物，該多特異性藥物首先需要進行錨定到特定位置，如細胞表面的受體，然後藥物進入細胞將細胞殺死，其中錨定過程和藥物殺死細胞具有先後順序，因此得名。COML (Concurrent obligate multispecific drugs that mediate localization) ，即定位向同時專性多特異性藥物，與SOMs不同，COML的錨定位點和藥物作用靶點在同一位置（比如都定位在細胞膜），錨定過程和對靶點的調節過程同時發生，因此得名。值得注意的是，由於SOM中對靶點進行調節的藥物是經過改進，使得其只能在SOM與發生錨定的時候才能與藥物靶點進行結合，以避免非特異性效應。
COMMS（Concurrent obligate multispecific drugs that function as molecular matchmakers），即分子匹配向同時專性多特異性藥物。與COML不同，COMM的特點不在於定向，而在於實現藥物靶點與錨定位點的匹配，使得錨定位點能夠對靶點進行調節。COMMS又可以細分為兩類，一類是基於小分子的COMM，如分子膠水（molecular glue）和PROTAC（靶向蛋白水解嵌合體，Proteolysis-targeting chimeric molecules）（圖3）【1】【2】【3】；另外一類則是基於生物大分子的COMM，如雙特異性CD3激動劑BCEs和異源性雙功能IgG（圖4）。
圖3. 基於小分子的COMMS。a. 小分子COMMS作用機制。b. 天然小分子COMMS——auxin。c. 合成小分子COMMS——lenalidomide。d. PROTAC.
圖4. 基於生物大分子的COMMS。a.雙特異性CD3激動劑BCEs。b.異源性雙功能IgG ——Emicizumab。
最後，Raymond提出，我們處於變革的邊緣，可以預見在不久的將來，我們將看到大量的多特異性藥物的誕生，包括基於小分子的和基於生物大分子的，而且這些藥物將可能變得越來越複雜，也將獲得新的特徵。特別是，多特異性小分子，由於其獨特的優越性，可望在將來成為眾多不可成藥靶點的新希望。前途是光明的，但是道路也一樣坎坷，前路充滿了艱難險阻，如何在確保藥物有效性的前提下，降低潛在的安全風險，是迫在眉睫的問題。要想這些前沿研究成果能夠落實到臨床應用中治病救人，還需要考慮生產的難易程度、藥物穩定性、和給藥的方便性等，這些迫切問題，還需廣大製藥人眾志成城！
原文連結：https://doi.org/10.1038/s41586-020-2168-1
製版人：珂
參考文獻
1. Liu J, Chen H, Ma L, et al. Light-induced control of protein destruction by opto-PROTAC.Sci Adv. 2020;6(8):eaay5154. doi:10.1126/sciadv.aay5154
2. Sun Y, Zhao X, Ding N, et al. PROTAC-induced BTK degradation as a novel therapy for mutated BTK C481S induced ibrutinib-resistant B-cell malignancies. Cell Res.2018;28(7):779–781. doi:10.1038/s41422-018-0055-1
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