用法用量、注意事項和不良反應，都很重要！
動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是威脅人類健康的致死率最高的疾病。ASCVD的病理基礎是動脈粥樣硬化斑塊（AS），而血小板激活以多層次、多機制參與了AS的發生和發展，與ASCVD血栓事件的形成直接相關。抗血小板藥物可阻斷血小板黏附、活化以及聚集，對預防血栓形成、降低心血管不良事件以及改善患者預後起到了極大的作用。因此合理應用抗血小板藥物是ASCVD一級預防和二級預防的重要措施。
目前臨床最常用抗血小板藥物有三大類：
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環氧酶抑制劑（代表藥物阿司匹林）；
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血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體拮抗劑（代表藥物氯吡格雷和替格瑞洛）；
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血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPI）（代表藥物替羅非班）。
下面就來詳細談談這3類藥物的合理使用問題。
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環氧酶抑制劑
通過抑制花生四烯酸環氧酶（COX），使Ser-529 和Ser-516 不可逆的乙醯化，從而阻斷血栓素A2（TXA2）的合成，發揮抗血小板的作用。代表藥物阿司匹林是目前臨床上ASCVD一級預防和二級預防應用最為廣泛的抗血小板藥物，廣泛用於急性冠狀動脈綜合徵（ACS），經皮冠狀動脈介入治療（PCI）及冠脈成形術後缺血性事件的預防。已診斷為ASCVD的患者，遵醫囑長期應用小劑量阿司匹林，可以顯著降低心肌梗死、腦卒中、以及心源性死亡的發生。
1用法用量
普通片或腸溶片，75 mg或100 mg/次，口服。疑似急性心梗發病時，首次劑量300 mg嚼服。
不良反應及禁忌證
常見不良反應是胃腸道不適和消化道出血，出血危險與劑量相關；少數還可發生過敏反應，主要表現為哮喘、蕁麻疹。
禁用於：出血性疾病、活動性出血、活動性消化性潰瘍、嚴重控制不良的高血壓、嚴重過敏反應或不能耐受（表現為哮喘及鼻息肉）及孕婦分娩前２~３周。
3使用注意
▎選擇正確的服藥時間
關於服藥時間目前沒有定論，有認為晚上睡前服藥效果好，但從藥效來講目前專家們的共識是，長期服用阿司匹林的作用是持續性的，早晚沒有多大區別，關鍵是堅持。另外為避免藥物對胃粘膜的損傷，普通片飯後服，腸溶片飯前服。
此外，不同劑型抗血小板藥物的正確服用對於預防消化道損害也很重要。以阿司匹林腸溶片為例，應在餐前或空腹時服用，以使藥物快速通過胃部進入腸道，減少其在胃中停留時間，降低對胃黏膜的直接刺激作用。
▎避免與非甾體抗炎藥合用
避免如布洛芬和萘普生等非甾體抗炎藥合用，聯用可致兩個方面的問題——即抗血小板療效受影響和胃腸道不良反應增加，並增加出血風險。
▎預防胃腸出血的併發症可同時服用抑酸藥物治療和胃粘膜保護劑。
消化道出血時積極予質子泵抑制劑（PPI）治療，保護胃粘膜，可選擇米索前列醇、硫糖鋁、替普瑞酮等。
客觀看待阿司匹林在ASCVD一級預防和二級預防中的作用：
在過去10年中，阿司匹林曾被國內指南推薦用於ASCVD的一級預防。最新研究結果顯示，阿司匹林用於一級預防，雖能顯著降低非致死性缺血事件，但同時非致死性出血事件也顯著增加。
根據現有臨床證據，雖然尚不能認定阿司匹林沒有一級預防價值，但用於ASCVD一級預防時必須十分謹慎。目前國內外最新的指南認為：
（1）阿司匹林是ASCVD二級預防的基石，用於心血管疾病二級預防的地位毋庸置疑；
（2）若無禁忌證，所有確診ASCVD的患者必須服用阿司匹林預防心梗和腦梗等心血管事件；
（3）阿司匹林在ASCVD一級預防中的應用仍有待商議，主張用於危險因素經積極干預後，缺血風險仍然增高
（10年預期風險≥10%）
且出血風險不高，以及本人願意長期預防性服用小劑量阿司匹林的40~70歲成人的一級預防。
血小板二磷酸腺苷（ADP）
P2Y12 受體拮抗劑
P2Y12受體拮抗藥劑通過與血小板膜表面的ADP 受體結合後，阻止了與ADP 受體相耦聯的GPⅡb/Ⅲa受體的結合位點暴露，使配體無法與之結合，從而抑制血小板的聚集。臨床主要用於心梗、腦梗等，以及其他與血小板聚集相關的疾病和PCI術後患者血栓性心血管事件的預防。代表藥物為氯吡格雷和替格瑞洛。
1氯吡格雷
▎作用特點：
在預防急性血管事件發生方面優於阿司匹林，能顯著降低心血管死亡率及急性心梗、卒中復發的風險，且整體安全性和阿司匹林相當，在機制上氯吡格雷並不直接損傷消化道，因此較阿司匹林有更好的胃腸道安全性。
此外，腦出血（ICH）的風險也較阿司匹林低。氯吡格雷已成為繼阿司匹林之後臨床最主要的抗血小板藥物。
多項臨床試驗證明，在ACS和PCI術後的患者中，氯吡格雷和阿司匹林的雙聯抗血小板方案比單用阿司匹林效果更好。
▎用法用量：
75 mg/次/天，口服。
▎使用注意：
肝、腎功能損害者慎用。對本品過敏者、潰瘍病患者及顱內出血患者禁用。
可經乳汁分泌，故妊娠期婦女及哺乳期婦女用藥應權衡利弊。
阿司匹林、萘普生、華法林、肝素、溶栓藥、月見草油、薑黃素、大蒜、以及丹參等可增加本品出血風險。
奧美拉唑和艾司奧美拉唑可降低氯吡格雷活性代謝產物的血藥濃度，可能會減弱氯吡格雷抗血小板聚集的效果，因此服用氯吡格雷的患者，不推薦使用奧美拉唑和艾司奧美拉唑預防胃腸道不良反應，以免心血管事件風險增加。建議選用與氯吡格雷相互作用較小的泮托拉唑、蘭索拉唑或雷貝拉唑，兩類藥宜間隔2個血漿半衰期服用，或晨服氯吡格雷，睡前服PPI。
注意氯吡格雷抵抗現象：部分患者會對氯吡格雷產生低應答，即在常規劑量治療後發生缺血、血栓性嚴重心血管不良事件，這種現象被稱為氯吡格雷抵抗（CR）。其原因可能與患者CYP2C19酶的先天性功能缺失即遺傳基因有關；
支架術後一年內，患者常需同時服用阿司匹林和氯吡格雷兩種藥物進行「雙抗」治療，以預防支架內再狹窄。一年之後，以及其他需要預防心腦血管疾病的患者，在需要進行「單抗」治療的時候，基於氯吡格雷基因多態性的原因及用藥成本的考慮，常選用的「單抗」藥物為阿司匹林，而不是氯吡格雷。
所以氯吡格雷並不能完全代替阿司匹林。只有在需要進行「雙抗」或是存在阿司匹林禁忌時，才會使用氯吡格雷。
替格瑞洛
▎作用特點：
該藥口服吸收迅速，對P2Y12受體的抑制水平具有劑量依賴性，用於ACS（包括接受藥物治療和經PCI治療）患者，可降低缺血性心血管事件的發生率。與其他抗血小板藥物相比，替格瑞洛起效更快，抗血小板作用也更加顯著。與同為P2Y12受體拮抗劑的氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制作用更快、更強、更持久，且具有可逆性，且個體間變異較低。氯吡格雷抵抗者改用替格瑞洛能更好地抑制血小板聚集。
▎用法用量：
起始劑量為單次負荷量180 mg，此後90 mg/次，2次/日。ACS患者PCI術後1年可改用60 mg bid的方案，該方案已獲得美國食品藥物監督管理局（FDA）批准。
▎使用注意:
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除非有明確禁忌，本品應與阿司匹林聯合用藥。在服用首劑負荷阿司匹林後，阿司匹林的維持劑量為每日1次，每次75～100 mg；
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治療中應儘量避免漏服。本品的治療時間可長達12個月，不宜過早終止治療，12個月後可改用60 mg bid的治療方案，除非有臨床指征需要終止本品治療；
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常見的不良反應是出血和呼吸困難。
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血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受體拮抗劑（GPI）
GPI抑制血小板聚集的終末環節，可呈劑量依賴性地抑制體外血小板的聚集，延長出血時間、抑制血栓形成。主要適用於冠脈缺血綜合徵患者行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以防止相關的心臟缺血併發症，也用於不穩定性心絞痛或非Q波型心梗患者（與肝素或阿司匹林聯用），預防心臟缺血事件的發生及腦梗和短暫性腦缺血發作的治療。
目前國內應用最主要的是替羅非班。
▎作用特點：
作用於血小板聚集的最後共同通路，抗血小板作用強；半衰期短，需持續靜脈輸注；達峰迅速，＜30 min；與受體可逆性結合，停藥後血小板功能恢復快（停藥4～8 h後恢復）；相對安全性高，適合反覆使用。
是目前唯一一種靜脈藥物，被譽為目前最強的抗血小板藥物之一。
據研究報導，對阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者，在常規應用阿司匹林和氯吡格雷基礎上加用替羅非班可以降低PCI圍手術期心梗的發生率。
▎用法用量：
靜脈內用法：
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PCI 患者：起始10～25 μg/kg（3 min內）靜推，維持0.075～0.15 μg/kg/min靜滴36 h，可適當延長；
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非 PCI 患者：起始 0.4 μg/kg/min靜滴30 min，維持0.1 μg/kg/min靜滴48～108 h。
冠狀動脈內用法：冠脈造影→給藥（導絲通過病變後或球囊擴張前）→支架植入。10～25 μg/kg推注，可分次推注，後0.075～0.15 μg/kg/min靜滴36 h或適當延長。
注意：肌酐清除率＜30 mL/min時以上兩種給藥途徑劑量均減半。
▎使用注意：
主要的不良反應之一就是血小板減少症，當考慮替羅非班致血小板減少時，首先停用替羅非班，根據患者有無出血體徵採取其他救治措施。需指出的是，對發生過GPI引起的血小板減少患者，因其體內依然存在可導致血小板減少GPI 的抗體，故此後仍需禁用替羅非班。
當與肝素或阿司匹林合用時，可使出血時間更加延長。而抗血小板作用越強，出血風險越高，因此如何安全使用 GPI 顯得尤為重要。
嚴重腎功能不全患者應用時其血漿清除率可降低50%以上，因此需減少用藥劑量，減慢輸注速率；哺乳期婦女在用藥期間應停止哺乳。
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本文首發：醫學界心血管頻道
審稿老師：上海復旦大學附屬中山醫院 陳燦藥師
本文作者：醫者仁心仁術
責任編輯：董小雯
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