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異常的纖維化改變可發生於多個器官，比如肝臟、皮膚、肺等，這可以干擾或完全抑制基礎器官或組織的正常結構和功能。其中，特發性肺纖維化 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF) 是最常見和普遍的肺纖維化類型。病人的肺泡區域，由於異常增多的間質細胞和細胞外基質，出現增厚的肺泡壁，這個過程導致病人不可逆的肺功能下降，甚至呼吸衰竭【1】。
據統計，全球有500萬人患有IPF，而隨著環境污染等肺部損傷因素的加劇，這個數字還在不斷增加。目前，針對IPF的治療手段非常有限，沒有能顯著延長病人生存時間的藥物。因此，很多病人在診斷後的生存時間平均僅有4年。不僅如此，病人在這期間由於多種併發症的出現，生活質量和心理狀態被嚴重影響【2,3】。
匱乏的治療藥物主要由於不清晰的IPF發病機制。為了更快的找到IPF治療的靶點，近年來科學家們投入了大量的精力和時間，並對IPF的發病機制給出了很多提示：首先，科學家在少數IPF病人的肺部測到了和肺泡二型細胞（肺泡幹細胞）功能相關的突變；此外，基因譜系追蹤結果顯示IPF的肺泡幹細胞的基因表達譜發生了顯著改變。這些結果指示肺泡幹細胞可能在IPF的發生和發展過程中起了關鍵作用【4,5】。
來自北京生命科學研究所的湯楠課題組（NIBS湯楠研究員榮獲2018年度「顧孝誠講座獎」）近年來在肺泡幹細胞的細胞行為和調控機制方面取得了突破性進展。主要揭示了機械張力通過調控多個信號通路共同促進了肺泡幹細胞的增殖，分化和最後的肺泡再生（NIBS湯楠組同期兩篇Dev Cell，封面論文報導肺泡發育過程及其調控機制）【6,7】。
2019年12月19日，湯楠課題組繼續助力肺泡幹細胞在生理和病理狀態的機制和行為研究，與南京醫科大學附屬無錫市人民醫院陳靜瑜教授合作在Cell期刊上在線發表題為 Progressive pulmonary fibrosis is caused by elevated mechanical tension on alveolar stem cells 的研究論文。在該研究中，課題組人員建立了可以高度模擬IPF的小鼠模型，並進一步闡明：肺泡再生障礙導致肺泡幹細胞暴露於持續升高的機械張力，是誘發肺纖維化從肺葉邊緣起始並不斷向肺中心進行性發展的關鍵驅動因素。
在該項研究中，研究組發現細胞周期調控蛋白Cdc42對肺泡幹細胞的分化和再生起著關鍵的調控作用。Cdc42肺泡幹細胞缺失（Cdc42 null）的小鼠在肺損傷（本文中採用的是小鼠左肺切除損傷模型）之後，不僅無法進行肺部再生，還發生了從肺葉邊緣到中心不斷進展的異常纖維化樣改變。經過進一步的對比，研究組發現小鼠身上這樣的病理改變從發病模式和發病特徵等多個方面高度模擬了人的特發性肺纖維化（IPF）病變。
接下來，研究組通過一系列生物學實驗手段發現：在肺損傷之後，肺泡區域由於肺泡的缺失，會經歷短暫的異常升高的機械張力。機械張力會進一步誘導肺泡幹細胞啟動分化程序，去建立新的肺泡。隨著新的肺泡的建立，升高的機械張力恢復到了生理水平。但是， Cdc42 null的小鼠遭受了肺損傷後，由於肺泡幹細胞無法分化，新的肺泡未被建立。那麼，肺泡區域就一直承受異常升高的機械張力。機械張力進一步激活肺泡幹細胞中的TGF-β信號環路，從而引起肺泡幹細胞周圍的間質細胞異常增多和纖維化病變（示意如下圖）。
一直以來困擾特發性肺纖維化（IPF）領域的一個問題是：纖維化最早發病的位置主要在肺葉邊緣，這究竟意味著什麼？湯楠課題組通過和清華大學胡煜成博士合作，通過數學模型模擬和預測，發現這一問題的答案：呼吸運動帶來的機械張力以不均一的方式作用於肺泡幹細胞，進一步誘導不均一的TGF-β信號環路，從而驅動肺葉邊緣起始的肺纖維化發生和發展。
綜上， 該研究通過多基因敲除小鼠、單細胞測序、假體植入、數學模型和新的圖像分析方法、對比已發表IPF資料庫， 用人組織樣品驗證假設等一系列生物學手段，系統地闡述了特發性肺纖維化的發生和發展，為該疾病的理解和治療帶來新的突破。
據悉，湯楠實驗室學生武慧娟為本文的第一作者。湯楠實驗室學生於元元、測序中心黃煥偉、蔡濤博士，清華大學周培源應用數學中心胡煜成博士對本文有重要貢獻。中日友好醫院的代華平教授對Cdc42敲除小鼠的肺纖維化的病理改變提供了寶貴的建議。清華大學楊春教授和學生楊雪藝對用力學手段測量肺組織力學特性提供了幫助。無錫市人民醫院陳靜瑜教授團隊提供了寶貴的人組織樣品。湯楠博士和無錫市人民醫院的陳靜瑜教授為本文的共同通訊作者。NIBS電鏡中心在電鏡樣品製備和拍攝過程提供了幫助。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.027
參考文獻
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6. Liu, Z. et al. MAPK-Mediated YAP Activation Controls Mechanical-Tension-Induced Pulmonary Alveolar Regeneration. Cell reports 16, 1810-1819, doi:10.1016/j.celrep.2016.07.020 (2016).
7. Li, J., Wang, Z., Chu, Q., Jiang, K., Li, J., & Tang, N. (2018). The strength of mechanical forces determines the differentiation of alveolar epithelial cells. Developmental cell, 44(3), 297-312.