單細胞RNA測序（scRNA-seq）是定義腫瘤細胞多樣性的有力工具，但其在剖析免疫調節療法基礎的機制中的應用卻很少。
2020年4月16日，北京大學張澤民，申占龍，安進公司的 Xin Yu及Jackson G. Egen共同通訊在Cell 在線發表題為「Single-Cell Analyses Inform Mechanisms of Myeloid-Targeted Therapies in Colon Cancer」的研究論文，該研究對來自結直腸癌患者的免疫和基質細胞群進行了scRNA-seq分析，確定了特定的巨噬細胞和常規樹突狀細胞（cDC）亞群是腫瘤微環境中細胞串擾的關鍵介體。
在小鼠腫瘤中定義可比的髓樣群體可以表征其對靶向髓樣免疫治療的反應。用抗CSF1R進行的治療可優先清除具有炎症信號的巨噬細胞。用CD40激動劑抗體處理可優先激活cDC群體，並增加Bhlhe40 + Th1-樣細胞和CD8 +記憶T細胞。該研究對人和小鼠中關鍵髓樣亞型的全面分析確定了調節腫瘤免疫力的關鍵細胞相互作用，並確定了目前正在接受臨床測試的針對髓樣的免疫療法的潛在機制。
免疫檢查封鎖（ICB）能夠破壞癌細胞對免疫監視的作用，並極大地改變了癌症治療模式。但是，由於ICB僅在少數患有特定癌症的患者中顯示出活性，因此有人提出了增強抗腫瘤免疫力的其他治療策略，包括耗盡促癌基因腫瘤微環境（TME）中的免疫抑制細胞或使用激動性抗體激活特定免疫種群的方法。不幸的是，由於我們對TME複雜性的不完全了解，導致許多此類策略被無差別地推向臨床，而不是根據明確的機制假設進行選擇。
單細胞RNA測序（scRNA-seq）是一種用於解析實體瘤複雜性的強大技術，可以前所未有的方式表征細胞多樣性和異質表型狀態。原發性人類腫瘤中基於scRNA-seq的轉錄組分析不僅揭示了T細胞異質性，而且還開始通過整合轉錄組和T細胞受體的分析來闡明T細胞群體之間的動態關係。以前，研究人員確定了BHLHE40 + Th1類細胞群體，該群體顯著富集了具有高微衛星不穩定性（MSI）的大腸癌（CRC）患者的腫瘤樣本。鑒於只有MSI患者對ICB有反應，這些發現表明增強這些T細胞的存在和功能的策略可能會促進對ICB的反應。
最近，單細胞分析還揭示了多種不同癌症類型中浸潤腫瘤的骨髓細胞【包括腫瘤相關的巨噬細胞（TAM）和樹突狀細胞（DC）】的複雜性。TAM是一種異質細胞類型，可以通過產生腫瘤和血管生長因子，細胞外基質（ECM）重塑和免疫抑制來促進惡性腫瘤。雖然旨在抑制TAM生物學的免疫療法已經進入臨床，包括通過阻斷CSF1R及其配體CSF1和IL-34之間的相互作用來破壞巨噬細胞的擴增和分化。
文章模式圖（圖源自Cell）
腫瘤相關的樹突狀細胞（DC）僅構成腫瘤中少數髓樣細胞，但是抗腫瘤T細胞反應的關鍵協調者。基於不同的表型標記和功能角色，常規DC（cDC）可以大致分為兩個子集（cDC1和cDC2）。雖然cDC2s在腫瘤中的作用仍然不明確，但cDC1s根據其將腫瘤相關抗原交叉呈遞至CD8 + T細胞的能力，對於產生抗腫瘤T細胞反應至關重要。增強DC功能的多種策略已進入臨床，並廣泛研究了激活CD40受體的方法。然而，類似於CSF1R抑制劑，CD40激動劑已顯示出有限的單一療法功效。
在這裡，研究人員利用兩個scRNA-seq平台對腫瘤，鄰近正常組織和CRC患者血液中的免疫細胞和基質細胞群體進行了高解析度分析。研究人員們進一步構建了一個細胞-細胞相互作用網絡，以定義參與調節腫瘤發生和抗腫瘤免疫力的關鍵細胞群，並確定了TAM和DCs的特定種群為細胞相互作用的中心節點。
為了解調節這些細胞功能的後果，研究人員在抗CSF1R和抗CD40抗體治療的背景下，進行了額外的scRNA-seq鑑定，以在臨床前小鼠腫瘤模型中鑑定類似的免疫細胞亞群。通過分析人類和小鼠的scRNA-seq數據，該研究揭示了這些細胞的異質性和功能，它們在TME形成中的作用以及髓樣調節療法從臨床前模型到人類癌症的可應用性。
參考消息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.048