細胞毒性淋巴細胞介導的免疫依賴於顆粒酶。儘管尚不完全了解其潛在機制，但人們認為顆粒酶可通過誘導細胞凋亡殺死靶細胞。
2020年4月16日，NIBS的邵峰團隊在Science在線發表題為「Granzyme A from cytotoxic lymphocytes cleaves GSDMB to trigger pyroptosis in target cells」的研究論文，該研究報導自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞通過細胞焦亡殺死gasdermin B（GSDMB）陽性細胞。殺傷作用是由淋巴細胞衍生的顆粒酶A（GZMA）切割GSDMB產生的，釋放了其成孔活性。干擾素γ上調GSDMB表達並促進細胞焦亡。GSDMB在某些組織，尤其是消化道上皮，包括衍生的腫瘤中高度表達。將GZMA可裂解的GSDMB導入鼠類癌細胞可促進小鼠體內的腫瘤清除。這項研究建立了gasdermin介導的細胞焦亡作為一種殺傷淋巴細胞的細胞毒性機制，可以增強抗腫瘤免疫力。
細胞毒性淋巴細胞，主要是細胞毒性T淋巴細胞（CTL）和自然殺傷（NK）細胞，是殺死病毒感染或移植組織的主要免疫效應物。這種細胞介導的細胞毒性位於FAS死亡受體或更常見的顆粒胞吐途徑的下游。第二種途徑依靠穿孔素將稱為粒酶的絲氨酸蛋白酶傳遞到靶細胞中。了解細胞毒性淋巴細胞如何利用這兩種途徑殺死靶細胞是免疫學的中心問題，特別是考慮到CTL在癌症免疫治療中的關鍵作用。
從1990年代開始的廣泛研究提供了一個主要觀點，即FAS和穿孔素/顆粒酶途徑均能誘導靶細胞凋亡。但是，這些早期研究是在凋亡被認為是程序性細胞死亡的唯一或主要形式時進行的。確定凋亡的測定不是特別準確，並且是在有限類型的靶細胞中進行的。實際上，偶爾有報導表明由細胞毒性淋巴細胞誘導的非凋亡性細胞死亡。例如，當被NK細胞作為靶標時，K562和CHP134細胞會發生壞死，而Jurkat細胞則顯示出混合的細胞死亡形式。在某些情況下，也已注意到CTL的非凋亡殺傷作用。
顆粒酶家族包含五個人類成員-顆粒酶A（GZMA），顆粒酶B（GZMB），顆粒酶H（GZMH），顆粒酶K（GZMK）和顆粒酶M（GZMM）-和小鼠中的11個成員，每個成員都有其自身的底物及特異性。顆粒酶已經研究了30多年，主要研究了兩個最豐富的成員（GZMA和GZMB）及其在殺死癌細胞中的作用。據信，GZMB可通過裂解caspase-3或caspase-3底物來誘導靶細胞凋亡，GZMA的機制尚不清楚。Gzma-/-小鼠沒有顯示出明顯的細胞凋亡缺陷，而小鼠GZMA可以誘導具有扭曲形態的細胞死亡的非凋亡形式。因此，由於缺乏足夠相關的實驗系統，GZMA的實際功能和作用機理仍然不清楚。
細胞焦亡是促炎性細胞死亡的一種形式，它已成為先天免疫的關鍵效應器機制。從歷史上看，細胞焦亡被認為是caspase-1介導的單核細胞死亡，並伴有白介素（IL）-1β和IL-18分泌。最近的研究表明，鼠胱天蛋白酶11及其人類同源物胱天蛋白酶4和-5在被脂多糖（LPS）直接激活後也會誘導細胞焦亡。此外，已證明gasdermin D （GSDMD）是caspase-1和caspase-11 / 4/5下游的細胞焦亡的執行者。因此，現在將細胞焦亡定義為gasdermin介導的程序性壞死。
GSDMD帶有一個N端孔形成域和一個C端抑制域。caspase-1或caspase-11 / 4/5對GSDMD的域間切割允許N末端域結合膜磷脂並寡聚到質膜上約18nm的大孔中。支持重新定義細胞焦亡，其他四個gasdermins（GSDMA，GSDMB，GSDMC和GSDME）共享自動抑制的孔形成域，但不共享caspase-1 / 11裂解位點。GSDME，另一種具有良好特徵的gasdermins，與cSDase-1 / 11的GSDMD一樣，被caspase-3裂解並激活。僅約10％的癌細胞中即可檢測到GSDME表達。GSDME可以將caspase-3介導的細胞死亡從凋亡轉變為細胞焦亡，使癌細胞對殺傷劑更加敏感。這些發現支持了早期關於GSDME可能起抑癌作用的爭論。除了GSDMD和GSDME之外，該家族的其他成員還不清楚激活機制。
在這裡，研究人員報導自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞通過細胞焦亡殺死gasderminB（GSDMB）陽性細胞。殺傷作用是由淋巴細胞衍生的顆粒酶A（GZMA）切割GSDMB產生的，釋放了其成孔活性。干擾素γ上調GSDMB表達並促進細胞焦亡。GSDMB在某些組織，尤其是消化道上皮，包括衍生的腫瘤中高度表達。將GZMA可裂解的GSDMB導入鼠類癌細胞可促進小鼠體內的腫瘤清除。這項研究建立了gasdermin介導的細胞焦亡作為一種殺傷淋巴細胞的細胞毒性機制，可以增強抗腫瘤免疫力。
參考消息：
https://science.sciencemag.org/content/early/2020/04/15/science.aaz7548