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正文
從基礎研究到臨床應用還有很長的路要走，但這也是每個新技術都必須經歷的過程，但基礎研究必不可少。
撰文：挑食的免疫喵
來源：閒談 Immunology
免疫系統可以抵禦廣泛的病原體，而最佳的免疫功能需要先天和適應性免疫的協調。先天免疫識別較少，主要針對微生物的保守成分；但適應性免疫，可利用 T 細胞和 B 細胞受體隨機重組的特性，產生幾乎無限的受體庫，對抗病原體。
雖然淋巴細胞受體具有難以置信的多樣性，但它的代價是需要產生潛在的自身反應受體。自反應性的風險一定程度上通過淋巴細胞發育過程中的檢查點來減輕，這些檢查點消除了大多數自身反應克隆（稱為中心耐受），以及限制自反應克隆在外周進行反應（稱為外周耐受）。然而，淋巴細胞依賴性自身免疫性疾病的存在清楚地表明，這些機制是不完善的，一些自身反應淋巴細胞能夠引發破壞性自身免疫性炎症。
輔助 T 細胞（Th）在人類自身免疫性疾病的發病機制中起著重要的作用。這是由於 Th 細胞可進一步分化為不同亞群，通過不同轉錄因子，分泌細胞因子和趨化因子，招募不同的免疫細胞和協調不同的免疫效應機制。不同亞群之間，也存在相互作用，形成複雜的調控和作用機制。
Th1細胞
1986年，蒂姆 · 莫斯曼和羅伯特 · 考夫曼描述了效應細胞CD4+T細胞的異質性，將CD4+T細胞分為兩個不同的亞群，即Th1和Th2 細胞。
Th1細胞在誘導細胞外致病菌（如結核分枝桿菌）或細胞內致病菌（如單核細胞增生李斯特菌）的保護性免疫反應方面起著關鍵作用。
針對微生物刺激，DC細胞和巨噬細胞產生相關細胞因子，包括IL-12、IL-18和1型IFNs，通過誘導T-bet（Th1細胞關鍵轉錄調節因子）的表達來促進Th1發育。各種細胞因子對Th1的分化都很重要，但IL-12尤其重要：當與其受體結合時，IL-12就會促進Th1細胞的發育（通過激活STAT4），增強IFN-γ的產生。IFN-γ以自分泌形式，增強T-BET表達（通過激活STAT1），進一步促進Th1極化。同時，IFN-γ抑制初始T細胞向Th2和Th17分化。
最近也發現，在Th1分化中，天然免疫信號通路也有重要作用。例如炎症組分NLRP3和補體蛋白C5協同作用，以穩定Th1細胞分化和防止替代命運，補體還可以通過調整營養物質的進入，調節Th1的代謝。
多種分子和代謝途徑負責促進Th1細胞的單向發育，既支持向Th1細胞分化，又抑制交替分化。
Th1細胞與自身免疫性疾病
Th1細胞在許多器官特異性自身免疫性疾病中起重要作用，包括胰島素依賴型1型糖尿病（IDDM）、多發性硬化（MS）、炎症性腸病（IBD）和類風濕關節炎（RA） 。
在發現Th17細胞之前，Th1/Th2亞群之間的失衡被認為是自身免疫的關鍵驅動因素，向Th2表型是保護性的，而Th1是致病性的。
IFN-γ，IL-18等Th1分泌的細胞因子有致病作用。
Th2細胞
1986年，Th2細胞獨特的細胞因子譜以及IgE類別轉換中的意義被開始報導。後來，發現其在放大和維持以嗜酸性粒細胞招募和肥大細胞激活為標誌的炎症至關重要。
在宿主防禦蠕蟲和其他細胞外寄生蟲的情況下，Th2反應是保護性的。Th2也可能是有害的，並導致哮喘和環境過敏的發展。
誘導Th2分化的是IL-4，當與IL-4α和γc鏈組成的異二聚體受體結合時，導致STAT6的磷酸化和激活，誘導GATA-3的表達。然後GATA-3轉錄激活許多Th2特異性細胞因子（最顯著的是IL-4、IL-5和IL-13，這些細胞因子有共同的遺傳位點）。
促進Th2分化的分子途徑同時反調節其他效應Th亞群的發育，特別是Th1細胞。例如，GATA-3可以下調STAT4和IL-12Rβ2等促Th1基因的表達。
Th2細胞在自身免疫性疾病中的作用是複雜的。它們與促進系統性紅斑狼瘡中的同型轉換有關。高水平的IL-4和IL-13常見於系統性硬化症患者。
在寄生蟲感染較為常見的地區，許多炎症性自身免疫性疾病的發病率較低。對無症狀腸道寄生蟲病患者的縱向研究表明，這些患者的疾病比未感染的對照者要輕，已經進入臨床試驗，以評估從豬線蟲（一種不能生產性感染人類的豬線蟲）中使用卵子對潰瘍性結腸炎患者的有效性和安全性。早期研究表明，40%以上的重症患者在臨床上有顯著改善，而安慰劑反應率為17%。
Th9細胞
Th9細胞，通過激活初始T細胞而產生的（在TGF-β細胞和IL-4存在下），同時產生IL-9和IL-10。與Th2細胞相似，Th9細胞也需要轉錄因子IRF4和STAT6；然而，IL-9的產生獨特地依賴於TGF-β誘導的轉錄因子PU.1。
Th9細胞高表達Foxo1轉錄因子，促進多個Th細胞亞群，表達IL-9。
Th9細胞參與多種免疫反應，包括抗蠕蟲反應，過敏性肺炎。在腸炎模型中，也發現了Th9細胞的作用。
Th9細胞具有可塑性，可以由其他CD4+Th細胞轉化而來，現在尚不清楚Th9是一個終末分戶的Th細胞亞群還是一個分化的中間態細胞，一切有待繼續研究。
Th17細胞Th1細胞被認為是器官特異性自身免疫的主要驅動因素。但缺乏IFN-γ（Th1標誌細胞因子）或IFN-γR和STAT1（參與Th1細胞分化途徑的分子）的動物，實際上易感多種自身免疫性疾病，包括實驗性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）和膠原性關節炎（CIA）。
IL-23參與Th17細胞亞群的分化.
Th17分化
2005年分泌IL-17的Th17被命名。
Th17細胞的產生最初被認為是由IL-23驅動的，但初始T細胞不表達IL-23受體（IL-23R）；相反，Th17的分化需要細胞因子TGF-β和IL-6存在。但是單獨存在TGF-β情況下，初始T細胞轉錄因子FoxP3上調，細胞向Treg細胞分化，在同時存在IL-6激活STAT3，則TGF-β誘導轉錄因子RORγt，初始T細胞則向Th17分化。
L-2、IL-21、維甲酸和芳基烴受體（AHR）配體對Treg和Th17細胞調節具有相反的作用，並通過改變Treg和Th17細胞之間的平衡來調節免疫反應。HIF1α（缺氧的代謝傳感器）在轉錄水平上增強了Th17的分化，同時通過靶向Foxp3促進蛋白酶體降解來抑制Treg發育。
在沒有IL-6的情況下，TGF-β還可以與IL-21合作誘導Th17分化，而且由於Th17細胞也產生IL-21，它促進了Th17細胞在前饋迴路中的自我擴增。
IL-1β也可與IL-6協同，通過mTOR來刺激Th17的分化。
IL-23
IL23R與人類自身免疫性疾病的易感性有遺傳聯繫（包括銀屑病、強直性脊柱炎和克羅恩病），提示IL-23可能是人類產生自身免疫性T細胞反應的關鍵。
最近研究表明，典型的Notch信號通路驅動Th17細胞上的IL-23R表達，控制Th17的致病性 。IL-23誘導p-stat3，從而增強Th17轉錄產生IL-22(促進上皮生長，誘導急性期反應物和β-防禦素的表達，從而促進屏障功能 )。
IL-23還驅動Th17表達IL-7Rα，從而使Th17細胞對IL-7反應，致病性Th17細胞最終分化，存活，擴增。如果IL-23缺失，即使出現Th17表型，也是不致病的，稱為非致病性Th17。
IL-23和IL-1β可以驅動Th17產生GM-CSF。而GM-CSF促使APCs產生促炎因子（包括IL-6和IL-23），放大Th17的作用效果（包括招募巨噬細胞等），從而進一步傳播組織炎症。
Treg細胞通過分泌IL-10抑制Th17細胞增殖。Th17影響Th1的轉錄因子T-bet，產生IFN-γ。IL-17和IFNγ雙重產生Th17細胞也是需要依賴IL-23的。
非致病性Th17細胞是組織穩態的關鍵調節因子，致病性Th17細胞是自身免疫性炎症的驅動因素。因此，下一代治療，最好包括針對致病性Th17細胞的藥物，同時保持非致病性Th17細胞完整。
Th22細胞
除了IL-23依賴Th17細胞產生外，Th22細胞也可產生分泌IL-22（在人類細胞IL-6和TNF-α驅動）。
在小鼠則由IL21通過STAT3產生，AHR是此過程中的關鍵轉錄因子（AHR是一個非經典譜系定義轉錄因子，它也表達在其他亞群，特別是在Th17細胞，並不抑制其他譜系的分化）。此外，RORγt仍能促進Th22細胞的初始分化。
Th22細胞是一個特殊的亞型，主要來源於Th17細胞譜系。在不同的環境因素和細胞因子的影響下，關閉了許多Th17特定的模塊。因此，Th22細胞在細胞因子和轉錄因子方面表達了很多異質性和可塑性 。
Th22參與了在銀屑病，強直性脊柱炎、橋本甲狀腺炎，和多發性硬化症。
在銀屑病中，Th22細胞（表達皮膚均勻性受體CCR4和CCR10）明顯致病，通過過度產生IL-22而導致棘皮病和角化過度。
Th22細胞在多發性硬化患者的腦脊液中增加，提示它們可能參與早期致病過程。值得注意的是，腦脊液中的Th22細胞表達趨化因子受體CCR6，而不是CCR4和CCR10，表明Th22細胞中趨化因子受體的表達依賴於疾病類型。
Th22細胞在克羅恩氏病中起保護作用，其中IL-22促進屏障功能和幹細胞介導的上皮再生 。
調節性 T細胞（CD4+）
CD4+CD25+Foxp3+調節性T細胞是機體主要維持自身耐受，平衡免疫穩態的抑制性免疫細胞。
調節性T細胞抑制功能的機制：通過分泌抑制性細胞因子（IL-10，TGF-β），或者通過改變APC功能，間接抑制效應T細胞增殖，或通過抑制APC成熟（例如通過LAG-3/MHCII相互作用或通過CD39釋放組織損傷的分解ATP），或通過降低B7-1或B7-2的表達（B7-1和B7-2的下調依賴於Treg CTLA-4表達，CTLAB7-1和B7-2結合，並通過轉內吞從APC中物理去除）。
Tr1細胞
Tr1（type 1 regulatory T cell；Tr1 cell）是沒有FoxP3轉錄因子的抑制性Th細胞亞群，主要通過IL-10發揮作用，其分化依賴於IL-27激活STAT1和STAT3，並被TGF-β增強。
外源性IL-27可以促進c-Maf，IL-21和ICOS（誘導共刺激因子）的轉錄，隨後，IL-21作為自分泌生長因子。表明IL-27和IL-21協同產生Tr1細胞。
與Tr1細胞分化有關的其他轉錄因子，包括AHR、HIF1α、IRF1和BATF，但尚未決定單個譜系的轉錄因子 。LAG-3和CD49b的共表達是現在鑑別這類細胞的重要標誌。濾泡T輔助細胞 （Tfh）
濾泡輔助性T細胞(T follicular helper cells, Tfh)，是體液免疫中輔助B細胞產生抗體的T細胞亞群。在淋巴組織的T細胞區被抗原激活，然後遷移到B細胞卵泡的外緣，在這裡遇到抗原特異性B細胞。
這類抗體反應發生在淋巴濾泡的生髮中心（GC），需要抗原特異性B和Th細胞之間的相互作用。將Tfh細胞歸巢到GC依賴於兩步趨化過程，這一過程始於CCR7的下調（CCR7是趨化因子CCL19和CCL21的受體，產生於淋巴組織的T細胞區），然後誘導CXCR5，使 Tfh 細胞沿著趨化因子CXCL13梯度遷移到GC中。
Bcl6（B細胞淋巴瘤6蛋白）是調節Tfh細胞分化的主要轉錄因子。Bcl6是一種轉錄抑制因子，下調CCR7和上調CXCR5是由Bcl6驅動的。
第二個轉錄因子Ascl2被發現，它獨立於Bcl6控制CXCR5的上調，並且可能在誘導Tfh細胞命運和遷移到GC的早期起作用，Bcl6的穩定誘導也嚴重依賴於T和B細胞的物理相互作用。
Tfh細胞分化是由IL-21和IL-6介導的，而Tfh細胞需要STAT3和C-MAF才能產生。隨著Bcl6的激活，Tfh細胞開始分泌IL-21（Tfh是最主要的IL-21分泌細胞），這證明是B細胞存活和促進GC反應所必需的。IL-4和CD40L是Tfh細胞為B細胞的發育提供幫助的其他關鍵信號。Tfh細胞可以產生大量的多巴胺，這對於正確的GC反應很重要。
T濾泡調節（Tfr）細胞，除了Tfh細胞外，還有Foxp3+CD4+T細胞。Tfr分化需要CD28和ICOS表達，而PD-1和CTLA-4的表達似乎抑制Tfr分化，儘管CTLA-4的表達也是Tfr 抑制B細胞反應的重要途徑。Tfr能夠間接地抑制B細胞的反應（例如通過調節Tfh細胞的功能，以及通過調節B細胞的代謝），而Tfr介導的抑制可以通過IL-21來克服。
許多自身免疫性疾病的特點是存在自反應自身抗體，有人認為GC可能驅動自身抗體的致病產生。例如，在系統性紅斑狼瘡動物模型中，自發生成的GC與血清自身抗體濃度的增加有關。
來自Tfh細胞的同源協助已被證明能促進自反應B細胞的存活、擴張和分化，最終導致自身抗體的產生並促進組織損傷。
此外，在系統性紅斑狼瘡和風濕性關節炎的動物模型中，Tfh細胞功能的異常可以促進疾病的發展，其特徵是GC擴張，增加IL-21和TFH細胞在囊外部位的擴張。
喵評：一切研究成果都是階段性成果，未來……
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