【一分鐘秒懂要點】
1、高白細胞計數、CSF3R突變、KMT2A突變、DNA甲基化相關基因突變是CEBPA雙突變的正常核型急性髓系白血病預後不良的獨立危險因素；
2、根據以上危險因素進行Nomogram分析，可將CEBPA雙突變的正常核型急性髓系白血病進一步分為高、低危兩個預後分層；
3、高危組患者接受移植後生存明顯獲益，低危組患者仍推薦化療為一線治療方案；
4、本研究以Original Article的形式發表於Frontiers in Oncology。
研究背景
雖然2016年WHO指南將CEBPA雙突變的正常核型急性髓系白血病（CN-AML）患者歸類為預後良好組並推薦以化療作為其一線治療方案，但在臨床上發現，該患者群體復發率仍高達約40%，且移植對該患者群體的生存獲益存在爭議。這表明，CEBPA雙突變的CN-AML仍為異質性群體，有必要揭示其合併的共突變事件，進行進一步的危險分層以指導臨床治療。
目前研究發現的基因突變的預後意義並不明確，可能與研究例數偏少、僅研究熱點突變相關。除共突變基因外，國家血液臨床醫學研究中心的前期研究結果提示，初診時高白細胞（WBC）計數及流式細胞術檢測的微小殘留病陽性均在該患者群體中具有預後意義，並且移植能改善鞏固化療後流式細胞術檢測的微小殘留病陽性患者的預後。因此，化療在CEBPA雙突變的CN-AML的一線治療地位受到挑戰。然而目前並無研究系統地結合臨床及多基因突變分析對CEBPA雙突變的CN-AML患者進行危險分層並探索相適應的最佳緩解後治療方案。
研究方法
本研究納入158例CEBPA雙突變的CN-AML患者，通過特製的236個基因的Panel進行高深度二代測序，以揭示CEBPA雙突變的CN-AML患者共突變譜。結合初診時的臨床因素及突變譜，通過Nomogram分析構建臨床預後模型，探索其危險分層及最佳緩解後治療方案。
研究結果
在158例患者中，除CEBPA外發現203個基因發生突變，總突變數1306個，突變中位數8個（1~20個）。高頻突變基因依次為GATA2（N=48，30.4%）、WT1（N=42，26.6%）、NRAS（N=31，19.6%）、AHNAK2（N=31，19.6%)、PCLO（N=28，17.7%）及CSF3R（N=24，15.2%）等（圖1）。
圖1. 158例CEBPA雙突變的CN-AML患者突變譜
在111例實驗組患者中發現高WBC、CSF3R突變、KMT2A突變及DNA甲基化相關基因突變是CEBPA雙突變的CN-AML患者LFS（移植為刪失點）的獨立危險因素。通過這4個因素構建Nomogram（圖2A），在實驗組和驗證組中均具有良好的區分度和校準度。將無任何危險因素的患者劃分為低危組（N=50），其餘患者則歸為高危組（N=108）。實驗組和驗證組均表明，高危組患者具有更差的5年LFS（圖2B-C）。
圖2. Nomogram分析及危險分層
對不同危險分層的患者進行不同緩解後治療方案生存分析發現，低危組患者接受移植後並不能進一步改善患者的預後（移植 vs. 化療，5年LFS，77.4% vs. 88.9%，P =0.424；5年OS，83.9% vs. 95.5%，P =0.173；5年CIR，11.7% vs. 11.1%，P =0.901；5年NRM，10.9% vs. 0，P =0.099）（圖3A-D）。而在高危組患者中，移植相對於化療則顯現出明顯的生存優勢（移植 vs. 化療，5年LFS，89.6% vs. 32.6%，P <0.001；5年OS，96.9% vs. 63.6%, P =0.001；5年CIR，7.2% vs. 65.8%, P <0.001；5年NRM，3.1% vs. 1.6%，P =0.685）（圖3E-H）。
圖3. 不同緩解後治療方案在不同危險分層患者中的生存分析
研究者解析
本研究通過二代測序技術揭示了CEBPA雙突變的CN-AML患者的突變譜，證實了其遺傳背景及預後的異質性。除CSF3R及DNA甲基化相關基因外，KMT2A基因突變（區別於臨床上的MLL融合基因）也在該患者群體中具有預後意義。通過預後因素進行危險分層，可進一步指導臨床診治，尤其是及早識別高危患者並進行移植改善預後。該結論尚需在更大的、前瞻性的隊列中進行驗證。
原文連結：
Wu LX, Jiang H, Chang YJ, Zhou YL, Wang J, Wang ZL, Cao LM, Li JL, Sun QY, Cao SB, Lou F, Zhou T, Liu LX, Wang CC, Wang Y, Jiang Q, Xu LP, Zhang XH, Liu KY, Huang XJ, Ruan GR. Risk Stratification of Cytogenetically Normal Acute Myeloid Leukemia With Biallelic CEBPA Mutations Based on a Multi-Gene Panel and Nomogram Model. Front Oncol. 2021 Aug 17;11:706935. doi: 10.3389/fonc.2021.706935. PMID: 34485141; PMCID: PMC8415912.