血栓的形成是多種疾病的病因或併發症，如肺血栓栓塞症、腦血管疾病、動脈粥樣硬化、冠心病、手術或外傷後的深靜脈栓塞等，因此，合理應用抗栓藥物十分重要。本文主要帶大家了解一下抗凝藥。
作者：高麗麗 山東省千佛山醫院平原醫院
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抗凝藥的適應證有哪些？
抗凝藥能阻止血液凝固，防止血栓形成，常用於房顫、人工機械瓣膜置換術後、外周靜脈血栓、肺栓塞、彌散性血管內凝血（DIC）、急性心肌梗死（AMI）等。
抗凝藥的主要作用環節是針對凝血酶和凝血X因子，凝血酶是引起凝血過程最終共同通路的關鍵酶，抑制凝血酶的藥物還具有抑制血小板聚集的作用；凝血X因子是內源性凝血系統和外源性凝血系統的交匯點。
根據作用機制，抗凝藥主要分為凝血酶直接抑制劑、凝血酶間接抑制劑、維生素K拮抗劑及Xa因子抑制劑。
（1）凝血酶抑制劑：凝血酶直接抑制劑對與纖維蛋白結合的凝血酶及游離凝血酶均有抑制作用；凝血酶間接抑制劑僅對游離凝血酶有抑制作用。
（2）Xa因子抑制劑：Xa因子是一種維生素K依賴的絲氨酸蛋白酶，占據凝血瀑布反應的中心位置，Xa因子抑制劑對游離型和結合型Xa因子及凝血酶原酶複合物均有強效的抑制作用。與凝血酶直接抑制劑不同的是，Xa因子抑制劑減少凝血酶生成，但不影響已生成凝血酶的酶活性，對生理性止血功能影響小。
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抗凝藥有哪些？
（1）凝血酶直接抑制劑：如達比加群酯、比伐盧定、阿加曲班、重組水蛭素（來匹盧定）等。
（2）凝血酶間接抑制劑：如肝素、低分子肝素等。
（3）維生素K拮抗劑（VKA）：如華法林等。
（4）Xa因子抑制劑：如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、磺達肝癸鈉等。
表1 抗凝藥分類
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抗凝藥有什麼區別？
（1）凝血酶直接抑制劑
達比加群酯是一種無活性的前體藥，為可逆性非肽類直接凝血酶抑制，口服吸收後在血漿和肝臟經酯酶水解完全迅速地轉化為具有活性的達比加群。
表2 凝血酶直接抑制劑
（2）凝血酶間接抑制劑
①肝素（UFH）：可與血清蛋白、巨噬細胞及內皮細胞等廣泛結合，對凝血酶的抑制作用不完全且不穩定，不同個體差異大，存在肝素誘導的血小板減少症（HIT）等副作用。半衰期短，抗凝作用容易逆轉，能在短時間內達到最大抗凝效果。
②低分子肝素（LMWH）：具有半衰期長、皮下注射吸收好、生物利用度高、血小板減少發生率低等特點，一般優於普通肝素，嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min）宜用普通肝素，因其不經腎臟代謝。
③抗Xa/IIa比值：比值越高，抗凝效果越好，而出血風險越小。
表3 凝血酶間接抑制劑
（3）新型口服抗凝藥（NOAC）
NOAC即達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等，通過與凝血酶或Xa因子可逆性結合而發揮抗凝作用。優點是：①不需像華法林一樣常規監測抗凝強度；②除特殊情況（腎功能不良、高齡，低體重等），一般治療人群不需要調整劑量；③口服後吸收快，血藥濃度較快達到峰值並發揮抗凝作用；④半衰期較短，停藥後抗凝作用消失較快；⑤不受食物影響。
表4 新型口服抗凝藥
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NOAC漏服、誤服，怎麼處理？
（1）漏服
漏服1次NOAC，下次服藥無需採用雙倍劑量。如果使用每天服2次的NOAC，漏服後6 h內可補充漏服的劑量。如果已超過6 h，無需補服，按原計劃服下一次藥。如果採用每天服1次的NOAC，漏服後12 h內可補充漏服的劑量，如果已超過12 h，無需補服，按原計劃服下一次藥。
（2）誤服2倍的劑量
每日1次的可按原計劃在24 h後繼續服用原劑量；每日2次的停服當日第2次劑量，在24 h後開始按原劑量服用。
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使用華法林時，需要注意哪些藥物？
華法林有很強的水溶性，口服易吸收，生物利用度為100%，口服後90 min達血藥濃度高峰，半衰期為36~42 h，血漿蛋白結合率為98%~99%，主要由肺、肝、脾和腎中儲積。華法林起效慢，2~3 d後起效，多於連續服藥4~5 d後達到最大療效，停藥5~7 d後其抗凝作用才完全消失。
（1）保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶，均可明顯增強華法林對凝血酶原時間（PT）的作用；西咪替丁和奧美拉唑，輕度增強華法林對PT的作用；胺碘酮可增強華法林的抗凝作用。
（2）增強肝臟對華法林清除的藥物有巴比妥、利福平、卡馬西平，可抑制其抗凝作用。
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使用NOAC時，需要注意哪些藥物？
所有NOAC在吸收和經腎臟清除過程中均與P-糖蛋白轉運過程有關，沙班類NOAC在肝臟代謝過程中均不同程度地依賴於細胞色素P450系統，阿哌沙班、依度沙班受細胞色素P4503A4影響較少，達比加群酯在肝臟的代謝不經過細胞色素P450系統。
因此，新型口服抗凝藥與P-糖蛋白和細胞色素P4503A4（CYP3A4）的強誘導劑和強抑制劑聯合應用時需注意。
P-糖蛋白與細胞色素P4503A4強抑制劑如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、利福平、卡馬西平、苯妥英鈉等；P-糖蛋白抑制劑和細胞色素P4503A4弱抑制劑如維拉帕米、奎尼丁、地爾硫䓬、胺碘酮、決奈達隆、非洛地平、紅黴素、阿奇黴素等。
維拉帕米平片與達比加群酯同服，使達比加群酯的血藥濃度增加180%，但服藥間隔超過2 h則影響不大。
參考文獻：
[1] 張澍, 朱俊, 楊艷敏, 等. 達比加群酯臨床應用的相關問題[J]. 中華心律失常學雜誌, 2015, 19(2): 83-86.
[2] 中華心血管病雜誌血栓循證工作組. 非瓣膜病心房顫動患者應用新型口服抗凝藥物中國專家建議[J]. 中華心血管病雜誌, 2014, 42(5): 362-369.
[3] 張澍, 楊艷敏, 黃從新, 等. 中國心房顫動患者卒中預防規範[J]. 中華心律失常學雜誌, 2015(3): 162-173.
[4] 靜脈血栓栓塞症抗凝治療微循環血栓防治共識專家組. 靜脈血栓栓塞症抗凝治療微循環血栓防治專家共識[J]. 中華老年多器官疾病雜誌, 2017, 16(4): 241-244.
[5] 中華醫學會心血管病學分會. 華法林抗凝治療的中國專家共識[J]. 中華內科雜誌, 2013, 52(1): 76-82.
[6] 中華醫學會神經外科學分會, 中國神經外科重症管理協作組. 抗栓藥物治療中顱內出血患者神經外科圍手術期管理中國專家共識(2018版) [J] . 中華醫學雜誌, 2018, 98(21): 1640-1645.
[7] 中華醫學會心血管病學分會肺血管病學組. 急性肺血栓栓塞症診斷治療中國專家共識[J]. 中華內科雜誌, 2010, 49(1): 74-81.
[8] 中華醫學會心血管病學分會. 非瓣膜病心房顫動患者新型口服抗凝藥的應用中國專家共識[J]. 中華心律失常學雜誌, 2014, 18(5): 321-329.
[9] Samer Narouze, Honorio T. Benzon, David A. Provenzano, 等. 抗血小板和抗凝患者行脊柱介入和疼痛介入治療指南（三）[J]. 中國疼痛醫學雜誌, 2016, 22(8): 561-568.
[10] 陳炎, 陳亞蓓, 陶榮芳. 歐洲心律協會新口服抗凝劑在非瓣膜病性心房顫動病人中的應用實踐指南解讀[J]. 中西醫結合心腦血管病雜誌, 2016, 14(2): 207-210.
[11] 梁峰, 胡大一, 沈珠軍, 等. 歐洲心臟節律協會關於非瓣膜病房顫患者新型口服抗凝劑使用的臨床實踐指南摘譯[J]. 中華臨床醫師雜誌(電子版), 2014(8): 1570-1577.
[12] 利伐沙班臨床應用中國專家組. 利伐沙班臨床應用中國專家建議——非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊[J]. 中華內科雜誌, 2013, 52(10): 897-902.
[13] 郭夢園, 趙志剛, 孫樹森, 等. 新型口服抗凝藥與華法林臨床應用的比較[J]. 藥品評價, 2015(4): 24-29.
[14] 中華心血管病雜誌編輯委員會血栓栓塞防治循證工作組. 達比加群酯用於非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議[J]. 中華心血管病雜誌, 2014, 42(3): 188-192.
[15] 童榮生, 劉躍建, 楊勇. 藥物比較與臨床合理選擇:呼吸科疾病分冊[M]. 人民衛生出版社, 2014.
[16] 李宏建, 等. 臨床藥物治療學-心血管系統疾病[M]. 人民衛生出版社, 2016.
[17] 童榮生, 李剛. 藥物比較與臨床合理選擇:心血管疾病分冊[M]. 人民衛生出版社, 2013.