作者：徐磊，郭劍明

單位：復旦大學附屬中山醫院泌尿外科

攝護腺癌是男性常見惡性腫瘤之一。美國2019年新發攝護腺癌預計174 650例，占當年美國新發癌症男性患者的20%左右，2011年至2016年發病率為109.2/10萬。我國攝護腺癌發病率低於西方國家，但近10餘年呈顯著上升趨勢，中國2015年新發病例約7.2萬例，發病率則由2000年的5.62/10萬上升至2015年的10.23/10萬。上海市市區在國內屬於攝護腺癌相對高發地區，2015年發病率為47.19/10萬，約是全國發病率的5倍。自從2012年起美國預防服務特別工作組（USPSTF）反對攝護腺特異性抗原（PSA）篩查後，轉移性疾病的發病率有上升，且20年來持續下降的死亡率開始持平，年死亡例數在近期首次開始增加，從2017年的26 730例增長至2019年的31620例。與西方已開發國家比較，我國患者的初診晚期攝護腺癌發病率更高。晚期攝護腺癌的預後較差，也是治療的難點，不過近幾年治療藥物的進展已開始改變這階段疾病治療的理念和策略，儘管有些尚缺乏高等級的證據。另外，如何合理選擇和使用各種不同藥物以提高整體療效，也仍存在一些爭議。本文就目前晚期攝護腺癌治療的一些規範和新進展作一概述。

晚期攝護腺癌定義

本文討論的晚期攝護腺癌包括局部晚期攝護腺癌、轉移性去勢敏感性攝護腺癌（mHSPC）和去勢抵抗性攝護腺癌（CRPC）。根據有、無常規影像學（CT或骨掃描）可檢測的遠處轉移，CRPC可分為非轉移性CRPC（nmCRPC）和轉移性CRPC（mCRPC）。局部晚期攝護腺癌採用STAMPEDE試驗的定義，即滿足cT3～4、Gleason評分（GS）8～10和PSA>40 ng/mL中任意2項，或TxN+M0的腫瘤。

局部晚期攝護腺癌

局部晚期攝護腺癌的主要治療手段目前仍有爭議。不過局部治療，尤其是根治術，作為主要治療可有效降低腫瘤負荷甚至達到完全切除腫瘤的水平，是目前多數臨床醫師的首選。這部分患者行根治術時一般需行雙側淋巴結清掃，儘管歐洲泌尿外科協會（EAU）和美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦對這些患者行擴大淋巴結清掃，但是隨機前瞻性臨床試驗的數據目前並沒有支持患者能因此有生存獲益。

新輔助內分泌治療有機會使腫瘤降級降期，但是這是否有必要以及開始的時機和持續的時間目前尚無定論。一般來說，新輔助內分泌治療主要用於放療前，可以持續≥2個月，但並沒有證據顯示更長的時間可使患者獲益，有試驗報導2個月和7個月新輔助內分泌治療對預後並沒有差異。對於攝護腺體積較大或PSA下降不明顯的患者，可延長治療時間或等待PSA降至0.1ng/mL後再考慮放療。新輔助治療可使用促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑2～3個月直至放療結束。

輔助治療的目的是減少局部復發和遠處轉移。臨床試驗顯示，輔助內分泌治療可有效提高患者放療後的生存期，已成為局部晚期腫瘤患者放療時的常規治療，一般可在放療後繼續2～3年。另有臨床試驗顯示，放療聯合去勢治療及多西他賽化療對於局部晚期攝護腺癌患者可較單純輔助內分泌治療進一步延長疾病無進展生存和總體生存。在接受根治性攝護腺切除術的局部晚期患者中，術後輔助放療已在多項隨機對照試驗中證實可延長無PSA復發生存和無轉移生存，但是輔助內分泌治療的作用仍有爭議。儘管有臨床試驗顯示，術後輔助內分泌治療可提高生存，但也提出是否所有患者都有必要如此。部分患者輔助內分泌治療並沒有生存獲益，但影響對根治術效果的判斷，增加心血管事件發生的機率。因此，有研究建議，僅對pT3b患者行輔助內分泌治療。此外，上文提到的內分泌治療是指去勢治療（雄激素剝奪治療），現有臨床試驗結果並不支持抗雄藥物（如比卡魯胺）單藥作為術後輔助治療。

若不進行局部治療，對於非轉移性攝護腺癌，指南首先推薦觀察等待而不是開始內分泌治療，以獲得更好的治療獲益和治療不良反應之間的平衡。

mHSPC

去勢治療可作為部分局部晚期疾病的新輔助/輔助治療，也是轉移性攝護腺癌的主要治療方式，可使90%的患者PSA下降至正常水平或更低且使>80%的患者產生客觀腫瘤緩解。去勢治療的方式可分為手術去勢（雙側睪丸切除）和藥物去勢（GnRH激動劑或GnRH拮抗劑）。手術去勢可在12 h內迅速使血清睪酮水平下降並維持於低水平狀態，費用低，併發症少，但效果不可逆且對患者會造成一定的心理影響。藥物去勢主要運用的是GnRH激動劑，主要包括亮丙瑞林、戈舍瑞林和曲普瑞林，通過釋放黃體生成素和卵泡刺激素，達到下調腦垂體GnRH受體，抑制黃體生成素和卵泡刺激素釋放，從而減少睪酮的產生。該作用機制也使運用GnRH激動劑會引起早期的「反跳現象」，所以對於轉移性尤其是脊椎轉移患者，在GnRH激動劑注射前（通常1周）需要預先給予抗雄藥物（如比卡魯胺）以預防「反跳現象」引起的骨痛加重、脊髓壓迫、急性尿路梗阻及因高凝狀態導致的心血管死亡事件等。GnRH拮抗劑[如地佳瑞克(degarelix)]可與GnRH受體可逆結合，從而直接減少促性腺激素的釋放繼而抑制睪酮的釋放，不會引起腫瘤反跳，無需預先服用抗雄藥物。藥物去勢和手術去勢比較，在患者總體生存和疾病無進展生存方面無明顯差異，但可有機會給予間歇治療，逆轉低睪酮血症引起的症狀和避免手術切除睪丸引起的心理不適。最近另有數據顯示，手術去勢相對藥物去勢，併發症較少發生，如骨折、外周動脈疾病和心血管相關不良事件等。

第一代抗雄藥物主要包括比卡魯胺和氟他胺。既往可聯合去勢治療作為全雄阻斷治療高負荷腫瘤，但是結果顯示獲益相對單純去勢治療非常有限。其單藥治療效果也不如去勢治療，目前並未被推薦作為主要治療，通常作為對單純去勢治療反應欠佳或去勢治療後PSA進展的補充治療。此外，比卡魯胺聯合度他雄胺也未顯示在轉移性攝護腺癌的任何獲益。

間歇性內分泌治療可通過恢復睪酮生成緩解相關不良反應，但並不延長總體生存，可作為局部晚期輔助治療的選擇，但聖加侖共識並不支持其在轉移性疾病的應用。

去勢治療聯合多西他賽化療（75 mg/m2靜脈注射，3周為1個周期，共6個周期）已作為mHSPC的一線治療選擇推薦，這基於2項3期臨床試驗（ECOG3805/CHAARTED和STAMPEDE）。CHAARTED試驗數據顯示，聯合治療較單獨去勢治療可延長總體生存（57.6個月vs 47.2個月），其中高負荷腫瘤[存在內臟轉移和(或)≥4處骨轉移灶，且其中≥1處為盆腔或脊椎以外的骨轉移]患者更顯著獲益（HR=0.63），而低負荷腫瘤患者沒有因此獲益（HR=1.04）。STAMPEDE試驗是一項多臂3期試驗，包括M0和M1的去勢敏感性攝護腺癌。在M1患者中觀察到增加化療後獲得生存獲益（65個月vs 43個月），證實CHAARTED試驗的結果。在上述2項臨床試驗之前，GETUG15是第1個關於多西他賽應用於mHSPC的3期研究，顯示可提高疾病無進展生存，但是總體生存未獲得陽性結果。CHAARTED試驗也正是基於GETUG15後期分析，在制定患者納入標準時提出高負荷腫瘤的概念。

去勢治療聯合阿比特龍（1000mg，每天1次）及潑尼松（5mg，每天1次或每天2次）於2018年2月被美國FDA批准可用於治療mHSPC。這一獲批同樣是基於2項隨機3期臨床試驗（LATITUDE和STAMPEDE）。LATTITUDE試驗顯示，高危（至少符合以下2點：GS 8～10、≥3處骨轉移和有內臟轉移）患者接受此聯合治療較單純去勢治療有總體生存獲益（HR=0.62），3年總體生存率從49%可提高至66%。STAMPEDE試驗納入的患者主要由轉移性患者組成，也包括少數高危局部晚期疾病患者。轉移性患者持續使用阿比特龍直至發生進展，高危局部晚期患者若接受局部放療則連續使用阿比特龍2年。所有患者都有總體生存獲益（HR=0.63）。該試驗的對照組中有約58%的患者在進展後接受阿比特龍或恩雜魯胺（enzalutamide），試驗組仍有總體生存獲益也顯示了早期使用阿比特龍的生存優勢。

「寡轉移」最初由Hellman等在1995年提出，定義那些有少量臨床可檢測轉移灶的疾病，認為這是在預後和治療選擇均不同於其他階段的一種疾病狀態，介於局限性和轉移性之間。目前尚沒有正式的定義規定轉移數目的限制，其餘仍有爭議的還包括同時性和異時性轉移灶的區別，不同部位轉移灶的區別，以及去勢敏感和去勢抵抗階段的區別。影像學檢查運用的仍是常規的CT或骨掃描。目前討論較多的寡轉移是指有≤3處同時性轉移灶的去勢敏感性（未治療）攝護腺癌。目前尚沒有共識性的治療選擇，全身治療和局部治療的聯合治療是目前的研究熱點，也有數據支持這種治療方式在這類疾病的應用，不過尚缺乏前瞻性臨床試驗的數據。筆者單位目前也在開展此項工作，比較根治術+去勢治療和單純去勢治療的療效和安全性差異（NCT03988686）。

nmCRPC

絕大部分患者最終會進展到去勢抵抗階段。研究顯示，接受去勢治療的腫瘤微環境存在自分泌和(或)旁分泌雄激素合成的增強。非性腺來源的雄激素信號糾正了既往關於CRPC對其餘內分泌治療也無效的觀點。近些年，新型內分泌藥物的研發也極大改善了這一階段疾病治療的現狀。

nmCRPC（也可稱為M0CRPC）是指去勢治療後已導致去勢抵抗同時沒有常規影像學檢查可探及的遠處轉移灶的疾病。目前，仍沒有針對這組患者的標準治療，然而如何阻止轉移發生是延緩疾病進展、降低併發症發生率以及延長生存的關鍵，尤其是那些PSA倍增時間<10個月的患者（即高危nmCRPC）。目前這一階段患者經常繼續或交替使用之前的藥物直至可檢測到轉移灶，然後按照mCRPC的指南進行進一步治療。2018年，2種新型雄激素受體抑制劑恩雜魯胺和阿帕他胺（apalutamide）被批准用於高危nmCRPC。今年7月，darolutamide也被美國FDA批准用於這類患者。PROSPER試驗納入高危nmCRPC患者（PSA倍增時間≤10個月），比較恩雜魯胺聯合去勢治療和單純去勢治療，並發現增加恩雜魯胺可有效延長無轉移生存21.9個月（36.6個月vs 14.7個月）。與PROSPER試驗類似，SPARTAN研究在高危nmCRPC中發現，增加阿帕他胺較單純去勢治療可延長無轉移生存24.3個月（40.5個月vs16.2個月）。最新的ARAMIS研究數據公布顯示，darolutamide可有效延長無轉移生存22個月（40.4個月vs 18.4個月）。3項研究（SPARTAN、PROSPER和ARAMIS）幾乎一致的結果顯示這類藥物的臨床有效性和安全性。但是，現有的試驗均是與安慰劑進行比較，尚沒有互相比較的頭對頭研究，所以目前認為這3種新型內分泌藥物在這類患者的作用基本相同。

在我國尚缺乏上述新藥的情況下，同時隨著去勢治療作為去勢敏感階段單藥治療已逐漸成為廣泛共識，口服第一代抗雄藥物如比卡魯胺或氟他胺，也可作為CRPC的初始用藥。

mCRPC

這階段的患者病死率最高，也是以往治療的難點。與nmCRPC一樣，去勢治療仍需要繼續，作為基礎治療以維持去勢狀態（血清睪酮<50ng/dL）。

傳統二線內分泌治療方式包括第一代抗雄藥物（比卡魯胺和氟他胺）、抗雄藥物撤退、酮康唑（腎上腺酶抑制劑）、氫化可的松、皮質類固醇激素（如地塞米松和潑尼松）、乙烯雌酚和其他雌激素（如炔雌醇等）。儘管這些方法能夠在一定時間內產生和維持PSA反應，但是均未在隨機臨床試驗中得到證實可延長生存。

阿比特龍+潑尼松的應用首次於2011年4月獲批用於此前化療失敗的mCRPC患者（COU-AA-301試驗），可延長中位生存4.6個月（15.8個月vs11.2個月）。2012年12月，FDA再次批准該藥可用於未化療mCRPC患者（COU-AA-302試驗），可延長中位生存4.4個月（34.7個月vs 30.3個月）。

恩雜魯胺於2012年獲批可用於此前化療失敗的mCRPC。AFFIRM研究顯示，恩雜魯胺可延長中位生存4.8個月（18.4個月vs 13.6個月）。PREVAIL試驗研究恩雜魯胺在未化療mCRPC患者中的應用，顯示可延長總體生存4.0個月（35.3個月vs31.3個月）。此外，另有2項研究（TERRAIN研究和STRIVE試驗）比較恩雜魯胺和比卡魯胺在mCRPC的效果，均顯示恩雜魯胺相對於比卡魯胺可更降低疾病進展風險（HR分別為0.44和0.24）。與阿比特龍不同，服用恩雜魯胺時並不要求必須同時服用潑尼松，且沒有進食限制。

多西他賽化療是較早有證據可有效治療mCRPC的藥物，基於2項2004年發表的3期臨床試驗。TAX327研究比較多西他賽+潑尼松與米托蒽醌+潑尼松，發現多西他賽可延長mCRPC患者總體生存2.4個月（18.9個月vs 16.5個月）。SWOG9916研究顯示,多西他賽聯合雌二醇氮芥較米托蒽醌+潑尼松可有效延長mCRPC患者生存時間。

卡巴他賽於2010年被FDA批准用於多西他賽治療過的mCRPC。TROPIC研究發現,卡巴他賽較米托蒽醌可延長進展性mCRPC總體生存2.4個月。此後的PROSELICA研究優化卡巴他賽在mCRPC中的使用劑量發現，低劑量（20 mg/m2）組總體生存並未劣於高劑量(25 mg/m2)組。最近一項研究FIRSTANA比較卡巴他賽和多西他賽在未化療mCRPC的使用，並發現兩組患者總體生存相似，但是卡巴他賽組外周感覺神經病變發生率更低（12%vs 25%）。

2010年4月，Sipuleucel-T成為首個獲批用於mCRPC的免疫治療藥物，這是一種腫瘤疫苗，由自體樹突狀細胞與融合蛋白PA2024在體外共孵化獲得，其中PA2024是1種由攝護腺酸性磷酸酶（PAP）和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）構建的融合蛋白（PAP-GM-CSF）。3期臨床試驗D9902B顯示，Sipuleucel-T較安慰劑可延長症狀較輕或無症狀mCRPC患者生存4.1個月（25.8個月vs 21.7個月）。

2017年5月，帕博利珠單抗（pembrolizuma）被FDA批准用於此前治療失敗且沒有合適治療選擇的不可切除或轉移微衛星高不穩定性或錯配修復缺陷的實體腫瘤，攝護腺癌也是其中之一。目前相關臨床試驗數據較有限，主要顯示僅在一部分患者中有效，而有效的患者多為轉移微衛星高不穩定性疾病。Ⅰb期臨床試驗KEYNOTE-028顯示有效率為17.4%。

早期研究顯示，胚系和體系在同源重組修復基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D和CHEK2）檢測到突變是臨床可能獲益於聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（PARP）抑制劑的預測指標。2期臨床試驗已顯示Olaparib（一種PARP抑制劑）在具有DNA修復基因突變患者的臨床獲益，可延長疾病無進展生存時間（13.8個月vs 8.2個月）。目前，尚沒有被正式批准用於攝護腺癌的PARP抑制劑。

其他治療選擇還包括鐳223（223Ra）和鉑類化療。鐳223主要釋放具有高能量、高線狀能量傳遞和低組織穿透性α粒子。ALSYMPCA試驗顯示，其可有效治療症狀性mCRPC骨轉移，緩解骨痛，並延長生存。國內目前尚未上市，筆者單位曾承擔該藥物的國際多中心臨床試驗並完成入組數量。對於去勢抵抗性攝護腺小細胞癌，首選順鉑/VP16方案，也可選取多西他賽/卡鉑方案，作為首選方案無效的後續治療。

不同治療序貫的選擇目前仍沒有高等級證據的推薦，因為不同藥物的註冊研究都是同時開展的。一些試驗顯示，藥物作為一線治療在mCRPC中總體生存獲益，如阿比特龍、恩雜魯胺和Sipuleucel-T在無症狀患者中進行一線治療評估，而多西他賽在無症狀和有症狀患者中均有評估，鐳223在有症狀的骨轉移患者有評估。Sipuleucel-T僅在美國可處方。關於二線治療的選擇，目前只有一些多西他賽化療後的前瞻性隨機研究數據。阿比特龍、恩雜魯胺和鐳223都顯示在這部分患者中總體生存獲益。現在已有越來越多患者接受阿比特龍或恩雜魯胺作為一線治療，在這部分患者後續治療的數據尚不多。目前多數學者會選擇多西他賽作為阿比特龍或恩雜魯胺失敗後的二線治療。關於三線治療，目前沒有前瞻性隨機研究的數據。在阿比特龍或恩雜魯胺作為一線、多西他賽作為二線的患者，聖加侖共識研究者多數選擇卡巴他賽，鐳223次之，接著是恩雜魯胺或阿比特龍（根據之前已使用的是哪一種），然後是鉑類為基礎的化療。在國內，筆者認為仍可考慮前文提到的傳統二線內分泌治療藥物，如雌激素等。關於這類藥物的聯合治療，有一些關於阿比特龍和恩雜魯胺或其他新型內分泌藥物聯合治療的3期試驗，但是目前尚沒有相對單藥治療總體生存獲益的證據。有阿比特龍或恩雜魯胺和鐳223聯合治療的臨床試驗正在進行中，聯合的依據是鐳223並不具有對骨轉移灶以外病灶的抗腫瘤作用，且軟組織和內臟轉移在mCRPC並不少見。

去勢治療的不良反應

隨著預期壽命延長，相當一部分晚期攝護腺癌患者並非死於攝護腺癌，與治療相關的不良反應會伴隨整個治療期間，尤其是去勢治療。作為晚期攝護腺癌的基礎治療，去勢治療幾乎持續整個治療過程，會增加如下情況的發生風險：骨質丟失和(或)骨折、糖尿病、心血管疾病、認知改變和抑鬱。認識到這些作用，在治療中可進行相關監測和干預，如補充維生素D和鈣預防骨質丟失，在近期有心血管事件發生的患者改用GnRH拮抗劑，多學科共同管理，如內分泌科協助處理糖尿病和代謝性症狀以及心理科協助提供心理支持等。

總結與展望

新藥物的研發和前瞻性隨機臨床試驗的研究已極大提高晚期攝護腺癌的治療效果，更合理的序貫和（或）聯合治療有機會進一步增加療效，更準確的標誌物研究能夠進一步有助於精準和個體化治療，更全面的關注能夠進一步提高患者的生活質量。

腫瘤醫學論壇整理自：實用腫瘤雜誌 2020 年 第 35 卷 第 2 期