很早以前，科學家就注意到，細胞會像秋天的落葉那樣「優雅地自我了結」。它們死得很有規律，似乎是按照編好的「程序」進行的，該過程也被稱為「程序性細胞死亡」。
在健康的人體中，細胞的生生死死總是處於一個良性的動態平衡中，如果這種平衡被打破，人就會患病。如果該死的細胞沒死，就可能導致細胞惡性增長，導致癌症。
癌症是眾病之王，在與癌細胞的長期鬥智鬥勇中，人類逐漸看清了這個「敵人」的狡猾之處。
癌細胞可以通過高表達程序性死亡配體1 (PD-L1)，來結合免疫T細胞表面的程序性死亡蛋白1 (PD-1)受體，導致T細胞減少增殖或失去活性，從而失去識別和打擊腫瘤細胞的能力。藉此，癌細胞躲過了免疫攻擊，肆無忌憚地瘋長。
近年來，免疫療法的問世為癌症治療帶來了革命性巨變。包括納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在內的PD-1/PD-L1抑制劑成為免疫治療的主力軍。這些藥物通過不同途徑抑制PD-L1/PD-1的相互作用，逆轉腫瘤免疫逃逸機制，重新激活T細胞，讓它恢復識別腫瘤和攻擊腫瘤的能力，從而控制腫瘤進展，造就了一批又一批的癌症「超級倖存者」。
儘管這些免疫檢查點抑制劑已在多種癌症(尤其是非小細胞肺癌)中發揮了顯著療效，但癌細胞究竟如何過度表達PD-L1以保護自己免受免疫系統攻擊，仍是一個謎。
為此，美國德克薩斯大學西南分校的分子生物學副教授Kathryn A. O』donnell博士團隊開始廣泛研究，看哪些基因可能作為調節因子在非小細胞肺癌(NSCLC)中製造PD-L1。該研究結果發表在《自然·癌症》網絡版上。
研究人員使用CRISPR「基因魔剪」技術，像分子剪刀一樣去除特定的基因。他們分別從一個人類NSCLC細胞系中去除19000個基因，然後使用一種螢光PD-L1抗體來檢測哪些細胞的PD-L1更多或更少。
藉此，他們能識別那些會促進PD-L1生成的基因，即正調節基因，以及那些阻礙PD-L1生成的基因，即負調節基因。
令人驚訝的是，他們發現，製造PD-L1的有效抑制劑是一種稱為UROD的基因，它在血紅素的生產過程中發揮關鍵作用。血紅素是紅細胞中攜帶氧氣的關鍵物質，同時也是維持體內平衡(內穩態)所必需的。為證實這些發現，研究人員使用了其他方法來去除NSCLC細胞中的血紅素，這也觸發了肺癌細胞產生更多的PD-L1蛋白。當將耗盡UROD的腫瘤植入健康小鼠後，它們的生長速度明顯快於缺乏有效免疫系統的小鼠。
進一步的實驗表明，阻礙血紅素的合成，開啟了一種被稱為綜合應激反應(ISR)的通路，這種通路被細胞廣泛用於處理各種應激狀況，如缺氧、毒素或營養缺乏。在這種情況下，NSCLC細胞利用一種特殊的機制，依靠一種被稱為eIF5B的蛋白質來增加PD-L1的生成。即使不干擾血紅素的合成，只要用這種單一的蛋白質刺激細胞，就可以增加PD-L1的生成。
研究團隊通過檢查各種癌症中過量生成或生成不足的基因的資料庫，發現編碼eIF5B的基因在肺癌中經常過量生成，這在肺癌患者中是預後不良的一個標誌。
「開發專門針對這種蛋白或其他參與製造PD-L1的蛋白質的新藥，有望提高現有免疫治療藥物的成功率。」O'Donnell博士說。