【推薦】
共病的評估是痴呆全面評估的重要方面，應貫穿於痴呆診斷及治療的整個過程中。對突然加重的認知障礙及行為症狀應分析是否為伴發疾病所致。(專家共識)
對所有的痴呆患者都應進行精神行為方面的評估。(A級推薦)
對痴呆共病的合理管理，有利於改善痴呆患者的認知功能。(專家共識)
1.8體液檢查
1.8.1血液和尿液檢查
血液的實驗室檢查是痴呆與認知障礙患者總體篩查的重要組成部分。血液的檢測目的包括:①發現存在的伴隨疾病或併發症；②發現潛在的危險因素；③揭示痴呆的病因。
痴呆與認知障礙可能和代謝、感染、中毒等全身或(和)腦部疾病相關，應當對此進行識別和治療。雖然研究顯示在多數情況下的治療並不能使認知障礙症狀逆轉，但是專科醫師常遇到伴有意識錯亂、發展迅速或症狀不典型的患者，在這些情況下，血液檢查可能為病因診斷提供重要的參考。例如在阿爾茨海默病中，血常規(全血細胞計數和分類計數)、血電解質、生化檢查、甲狀腺功能檢查、維生素B12水平、梅毒的血清學檢查等和尿常規均正常。這些檢查可以排除那些能導致和誘發認知障礙的代謝性疾病(例如，甲狀腺功能低下、肝性腦病、惡性貧血、尿毒症、低鈉血症)和Ⅲ期梅毒等。AD尚需與酒精性痴呆、顱內腫瘤、慢性藥物中毒、肝腎功能衰竭、Huntington舞蹈病、肌萎縮側索硬化症、Creutgfeldt-Jakob病(Creutgfeldt-Jakob disease，CJD)等引起的痴呆綜合徵鑑別。雖然導致痴呆的疾病大多難以治療，但如對維生素B12缺乏、甲狀腺功能低下及神經梅毒等能及時診斷和治療，可能阻止或逆轉智力下降。
血清學生化標誌物一直是痴呆與認知障礙的研究熱點。例如，AD理想的血清學生化標誌物應該包括以下特點:①反映AD中樞神經系統病理生理的基本方面；②在AD患者確實出現，而不僅僅是增加AD的危險性；③具有高靈敏性和特異性(80%以上)；④對於早期或臨床前AD診斷同樣有效；⑤監測疾病的嚴重程度和進展程度；⑥提示干預治療的效果；⑦非侵入性、廉價、容易獲得。AD的常見血清學生化標誌物是建立在AD的病理生理基礎上的，包括澱粉樣蛋白(Aβ蛋白、Aβ自身抗體、血小板澱粉樣前體蛋白亞型)、炎症(細胞因子)、氧化應激(維生素E、異前列烷)、脂類代謝(載脂蛋白E、24S羥基膽固醇)和血管疾病相關蛋白(高同型半胱氨酸、載脂蛋白質a)等。目前研究的大多數蛋白或代謝物最多只能與AD的生物學相關，即這些標誌物的水平在AD患者與對照組存在統計學差異，但是它們對於診斷或監測治療的反應缺乏敏感性或特異性。因此，迄今為止，尚沒有一項血清學生化標誌物能夠用於AD的臨床診斷。其他的痴呆與認知障礙疾病同樣缺乏特異、敏感的血清學生化標誌物。也無尿液生化標誌物檢查用於痴呆與認知障礙的臨床診斷。
【推薦】
對所有首次就診的患者進行以下血液學檢測有助於揭示認知障礙的病因或發現伴隨疾病:全血細胞計數、血沉、血電解質、血鈣、血糖、肝腎功能和甲狀腺素(TSH)水平；有些患者常需要進行更多的檢測，如:維生素B12、梅毒血清學、愛滋病病毒(HIV)、伯道疏螺旋體檢測等。(專家共識)
血液和尿液生化標誌物檢查不作為痴呆與認知障礙的臨床診斷的常規檢查。(專家共識)
1.8.2腦脊液檢查
腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)常規檢查和一些特殊蛋白如: β澱粉樣蛋白(Aβ)、總tau蛋白(T-tau)、磷酸化tau蛋白(P-tau)、14-3-3蛋白含量的檢測，有助於了解痴呆病因，區別痴呆與非痴呆人群(Ⅱ級證據)，並一定程度上有助於鑑別不同痴呆亞型(Ⅲ級證據)。
1.8.2.1 Aβ42檢測
AD患者腦脊液β澱粉樣蛋白Aβ42(amyloid beta-proteins 42，Aβ42)水平降低，考慮是由於Aβ42在腦內沉積形成老年斑，使腦脊液中Aβ42含量相應減少。腦脊液中Aβ42降低程度反映AD的病理進程，並與老年斑的數量呈正相關。一項薈萃分析顯示，腦脊液中Aβ42含量有利於鑑別AD與正常人(非痴呆)，其敏感性和特異性分別為86%和90%(E級證
據)。其他類型痴呆，如額顳葉變性(FTD)、路易體痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)和Creutgfeldt-Jakob disease(CJD)患者的腦脊液中Aβ42水平也有不同程度降低。有報導根據腦脊液中Aβ42蛋白含量的差異，鑑別AD與額顆葉痴呆、血管性痴呆，其特異性分別為59%～81%和71%(Ⅱ級證據)。還有研究顯示檢測Aβ40/Aβ42比值可提高AD診斷的敏感性和特異性(Ⅲ級證據)。
1.8.2.2 T-tau檢測
腦脊液中T-tau水平升高，反映中樞神經系統存在著神經軸索損害或神經元變性。AD、VaD、CJD、FTD痴呆患者T-tau水平均有不同程度升高，但DLB患者腦脊液T-tau含量通常為正常範圍(Ⅱ級證據)。CJD患者腦脊液中T-tau含量常高於AD，敏感性和特異性分別為93%和90%～100%(I級證據)，T-tau極度升高多提示CJD可能。在AD診斷標準中，已經將腦脊液T-tau檢測作為支持AD診斷依據之一。T-tau在AD組患者腦脊液中含量較與其年齡相匹配的非痴呆的其他神經系統疾病組高，其特異性可達90%(Ⅱ級證據)，但其對AD敏感度相對較低為64%～81%（均Ⅲ級證據）。目前腦脊液T-tau檢測有利於鑑別AD與非痴呆患者,但不能有效區分痴呆亞型,如:鑑別AD與VaD和FTD,對AD敏感性和特異性分別為14%～83%和26%～75%(均為Ⅲ級證據)。
1.8.2.3 P-tau檢測
P-tau水平升高特異地提示腦實質內有神經纖維纏結形成。利用PET方法檢測腦脊液中P-tau蛋白含量,結果顯示P-tau蛋白含量增高與AD腦脊液中糖代謝降低相關,有助於從MCI患者中篩查出AD(Ⅲ級證據)。P-tau/T-tau比值有助於鑑別不同類型痴呆,AD患者中P-tau/T-tau比值較CJD組患者高,有助於鑑別(I級證據)。tau蛋白磷酸化位點不同在診斷中的意義受到關注,目前已發現tau蛋白有P-tau181、P-tau231、P-tau199三種不同磷酸化位點,三者在AD患者中均有不同程度增高,但不同磷酸位點對不同痴呆類型鑑別作用不同。①P-tau 231：對AD與FTD,以及AD與非痴呆患者(與AD組相匹配其他神經系統疾病對照組)的鑑別力高(Ⅱ級證據)；區分AD與抑鬱導致假性痴呆的鑑別中,對AD特異性可達87%(I級證據),對AD與FTD鑑別的敏感性和特異性分別為88%～90.2%和80%～92%(I級證據)；此外,腦脊液中P-tau231含量變化預測MCI向AD轉化的敏感性和特異性分別為66.7%～100%和66.7%～77.8%（I級證據)。②P-tau 199：對AD與非AD鑑別的敏感性和特異性較P-tau231略弱,分別為85.2%和85.0%(I級證據)。③P-tau 181:AD與DLB鑑別中對AD的敏感性和特異性分別為94%和64%(I級證據),與FTD鑑別,對AD的敏感性和特異性分別為68.4%和85.7%(I級證據),與特發性正常顱壓腦積水鑑別分別為88.7%和86.7%(I級證據)。
同時檢測P-tau 181、P-tau 231、P-tau 199三種不同磷酸化位點tau蛋白含量,能提高對AD患者診斷準確率。P-tau 181/T-tau比值可提高對AD與正常老化鑑別,對AD敏感性和特異性分別為92.5%和100%(I級證據)。P-tau 231與P-tau 199聯合檢測也可提高從神經系統疾病中診斷AD正確率,對AD鑑別敏感性及特異性可達80%～90%之間(Ⅲ級證據)。
1.8.2.4 Aβ42和Tau聯合檢測
對病理確診病例的研究顯示,Aβ42和Tau聯合檢測可提高AD與非痴呆、FTD鑑別的敏感性和特異性(I級證據)。聯合檢測Aβ42和P-tau是目前AD與非AD痴呆早期鑑別最有效的生物標記物( Ⅲ級證據),敏感性和特異性均可達到80%～90%( Ⅲ級證據)。研究提示年齡大於65歲老人腦脊液出現低Aβ42和高P-tau 181變化,提示腦內已經有類似AD病理改變,且這種變化常早於臨床出現客觀的認知功能損害症狀( Ⅲ級證據)。
1.8.2.5 14-3-3蛋白檢測
腦脊液14-3-3蛋白水平升高提示急性腦損害和神經細胞丟失,有助於散髮型CJD的診斷,敏感性和特異性分別為90%～100%和84%～96%(均Ⅱ級證據)。但腦梗死、腦炎、腦腫瘤和快速進展性AD也可出現陽性(均Ⅱ級證據)。研究提示腦脊液T-tau與14-3-3蛋白聯合檢測可提高CJD與其他神經系統疾病導致痴呆的鑑別準確率,對CJD敏感度可達96%,特異度達84%(Ⅱ級證據)。當臨床擬診CJD時,應結合EEG、MRI、腦脊液14-3-3蛋白及T-tau蛋白檢測結果,以提高CJD診斷的準確性(均Ⅱ級證據)。
1.8.2.6 常規項目檢測
包括腦脊液壓力、細胞計數、糖定量、蛋白定量、蛋白電泳檢查和病原學檢查等,對排除中樞神經系統炎症、脫髓鞘疾病、感染性疾病和血管炎性疾病等所致的非AD性痴呆有一定的意義。
【推薦】
當懷疑痴呆的病因為中樞神經系統炎症、血管炎或脫髓鞘疾病等所致時,推薦進行腦脊液常規檢查,包括腦脊液壓力、細胞計數、糖定量、蛋白定量和(或)蛋白電泳檢查等。(專家共識)
對擬診AD患者推薦進行CSF T-tau、P-tau和Aβ42檢測。（B級推薦)
對快速進展的痴呆患者推薦進行CSF14-3-3蛋白檢測。(B級推薦)
1.9影像學檢查
神經影像學是輔助臨床AD、VaD、DLB及FTD診斷和鑑別診斷,排除其他可治療性痴呆(如手術治療)非常重要的檢查手段。利用CT以及MRI神經影像可以具體評估腦萎縮的結構形式,特別是AD早期常見的顳葉內側萎縮,以鑑別各種類型的退行性變所致痴呆,並且可以排除神經外科病變,包括腫瘤、硬膜下血腫、腦積水等可手術治療的痴呆,還可以確定並發的腦血管疾病,以鑑別或輔助診斷VaD。
1.9.1頭顱CT
頭顱CT(computed tomography,CT)掃描主要用於顯示腦組織的解剖結構和病理形態改變,難以顯示腦功能情況,不能顯示腦代謝狀態。CT作為結構影像學檢查通常用於排除其他可治療性疾病引起的痴呆,如:腫瘤、血腫及腦積水,這些疾病占痴呆總數1%～10%。CT掃描對VaD診斷輔助作用更為明顯。對於未明確的臨床痴呆患者神經影像學檢查,能幫助發現可逆性原因所致的痴呆。
AD患者頭顱CT可見腦萎縮,分為腦灰質及腦白質萎縮,前者表現為腦回變窄,腦溝加深、增寬,後者表現為側腦室擴大,腦室角變鈍。AD患者的腦萎縮改變主要表現在內側顳葉海馬結構,隨病情進展,其他部位腦灰質和腦白質出現普遍萎縮。顳葉萎縮表現為顳葉腦溝增多、加深,腦回變窄,鞍上池和環池增寬、側腦室顳角擴大；腦白質萎縮顯示第三腦室和側腦室體部增寬；腦灰質普遍萎縮,可見雙側大腦半球腦溝增多、加深和腦裂增寬。Philpot對44例經組織病理學檢測診斷為AD患者,進行CT掃描隨訪觀察證實,AD患者有雙側側腦室擴大,CT顯示雙側側腦室橫徑1年增大≥3cm,對確定AD診斷有意義(Ⅱ級證據),但CT難以準確顯示海馬結構,診斷痴呆的特異性並不高,臨床主要用於疑似痴呆的篩查。
VaD患者頭顱CT表現為腦白質低密度,腔隙狀態或認知相關區域梗死灶,以顳葉、頂葉、枕葉、丘腦及基底節為主。
【推薦】
CT檢查可用於疑似痴呆患者的篩查,鑑別如外科手術等可治療疾病和血管性疾病引起的痴呆,推薦在沒有或無條件應用顱腦MRI的情況下,CT作為痴呆檢查的手段。(A級推薦)
1.9.2頭顱MRI
頭顱磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)同CT一樣,在臨床診療中有助於發現一些適宜外科手術治療或因血管性疾病導致的可治療性痴呆,也可以根據腦萎縮的部位對神經變性病導致的痴呆進行分類診斷。頭顱MRI對痴呆診斷的敏感性及特異性遠高於CT,而且MRI還可對腦萎縮作定量分析。
1.9.2.1 阿爾茨海默病
應用MRI有助於阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)患者的診斷及鑑別診斷。AD的MRI診斷包括結構影像學檢查和功能影像學檢查,MRI顯示腦解剖結構較CT清晰,結合分析顱腦橫斷、冠狀位和矢狀位像,能更準確顯示AD患者的腦萎縮改變。AD患者的MRI結構影像學檢查主要針對腦萎縮進行測量,有目測、線性和體積測量三種方法。目測及線性測量具有簡單、易行、快速的優點,體積測量方法更為準確。國內外大量研究表明,內嗅皮質、後扣帶回、海馬萎縮與AD發病相關,並在AD早期即有不同程度改變。MRI內顳葉結構測量可有效區分輕度AD與認知正常的老年人。在內顳葉結構測量指標中,以海馬和內嗅皮質最為重要,有研究發現AD最早病變發生於內嗅皮質,然後才累及海馬,海馬萎縮被認為是AD患者早期特異性標誌。67%～100%輕度AD患者有海馬萎縮,其對輕中度AD診斷的敏感性及特異性為85%和88%
(I級證據)。海馬測量有很多方法,其中包括：①目測法主要通過MRI冠狀位,對萎縮海馬進行定性分級(從正常到嚴重萎縮共分為0～4級)。②線性測量腦萎縮的指標有:最小顳中葉厚度、雙額指數和海馬,通過測量顳角寬度、左側海馬頭高度顯示海馬的萎縮。③體積測量可測量整個顳葉、海馬及杏仁核等結構的體積。痴呆患者不伴有MRI上內側顳葉的萎縮應警惕路易體痴呆(dementia with Lewy bodies,DIB)。
MRI功能影像學(functional MRI, fMRI)檢查用於研究腦生理功能。研究顯示AD患者顳頂葉的相對血容量顯著降低,其敏感性及特異性與SPECT和PET大致相當。AD患者進行命名和字母流暢性測試時下顳葉激活減低,完成視覺搜索任務時頂葉激活減少,伴前扣帶回和額葉功能不良,AD患者的海馬與視覺皮質功能聯繫降低。
MR波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)能研究活體特定區域腦組織的代謝狀態。應用MRS檢測AD患者顳頂葉代謝,顯示乙醯天門冬氨酸(NAA)水平下降,提示神經元變性或缺失,肌醇(MI)水平升高可能與膠質增生有關。其他類型的痴呆顳頂部NAA水平下降,MI水平正常。此外,AD患者的NAA與膽鹼的比值顯著變小。AD患者的肌酶(Cr)和膽鹼(Cho)研究顯示,AD患者MI/Cr及Cho /Cr比值升高推測與神經炎性斑造成星型膠質細胞和小膠質細胞增生活動有關,但上述結果正常人群也會有此改變,其特異性差,診斷及鑑別價值有待進一步研究(Ⅱ級證據)。
1.9.2.2額顳葉痴呆
額顳葉痴呆(frontotemporal dementia, FTD)MRI上主要表現為額葉和前顳葉顯著局限性萎縮,一般雙側對稱,但Pick病可以不對稱,通常為左側優勢半球萎縮明顯,患者的頂葉、顳上回後2/3及枕葉常不受累。萎縮表現腦回變窄,兩側側腦室前角和顳角擴大,其中呈氣球樣擴大是該病的影像學特徵,錐體外系神經核(尤其是豆狀核)、島葉皮質和前胼胝體常受累,MRI T2加權像可顯示受累腦皮質和白質區高信號有助於診斷FTD(I級證據)。
1.9.2.3進行性核上性麻痹
進行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy, PSP)的MRI顯示中腦和第三腦室周圍區域的萎縮為其主要形態學改變,軸位顯示中腦形態酷似蝴蝶狀；矢狀位可見中腦顯著萎縮就像尖細的鳥嘴,稱"鳥嘴征",如其厚度<14mm時對診斷PSP有意義(I級證據)。
1.9.2.4血管性痴呆
血管性痴呆(vascular dementia, VaD)診斷標準NINDS-AIREN和ADDTC中,腦影像改變均是診斷VaD的一個必需條件。依據NINDS-AIREN診斷標準,沒有腦影像依據,最多能診斷「可能VaD」。在ADDTC診斷標準中,則明確強調了哪些血管分布區腦血管病灶是與VaD相關,包括在前循環或後循環雙側基底節梗死、分水嶺區梗死等。因此,CT或MRI是診斷VaD的必要檢查,MRI較CT敏感性及特異性強,尤其對皮質下腦血管病損害解析度好且可鑑別AD及VaD。
VaD的影像學改變包括腦血管病變及相關的腦萎縮。其中與認知功能領域相關的腦血管病主要有大血管及小血管損害,大血管病變主要累及優勢半球的大血管病變/雙側半球的大血管病變,如:大腦前動脈(ACA)支配區的額葉,大腦後動脈(PCA)區域的丘腦、顳內側葉下部,大腦中動脈(MCA)支配區的顳頂、顳枕和(或)角回,分水嶺區域的雙側前(額顳)、後(顳頂枕)和(或)深部和MCA皮質支。小血管病變主要包括腔隙狀態、雙側丘腦小梗死灶及廣泛腦白質病變,腔隙狀態是指基底節/額顳頂白質多發梗死(基底節≥2個,前白質≥2個),廣泛腦室周圍白質病變是指腦白質病變累及所有腦白質體積的25%以上。依據血管痴呆的NINDS-AIREN診斷標準,通過影像學特點診斷VaD可靠性為40%～60%(I級證據)。
【推薦】
對疑似痴呆患者儘可能進行結構影像檢查。應用MRI(T1，T2和FLAIR像)檢查能增加診斷及鑑別診斷的特異性,對痴呆疾病隨訪檢查有助於判斷疾病預後及藥物療效。(A級推薦)
功能性MRI,磁共振光譜學目前尚不推薦用於痴呆常規診斷檢查,但臨床上對診斷及鑑別有參考價值。(B級推薦)
1.9.3 PET和SPECT
1.9.3.1 PET
正電子發射斷層顯像(PET)屬於功能影像學,通過無創性探測生理性放射核素在機體內的分布,可用於檢測痴呆患者腦血流、葡萄糖代謝的改變,以及多巴胺轉運蛋白、5-HT受體、乙醯膽鹼酯酶、β-澱粉樣蛋白等在腦內的活性。2-deoxy-2-fluoro-D-glucose(18F-FDG)是目前最常用於探測人體內葡萄糖代謝的示蹤劑,18F-FDG PET腦顯像現已應用於認知功能障礙和痴呆患者的臨床檢測。研究顯示,80%以上輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)患者可出現扣帶回後部及顳葉內側海馬區低代謝；部分患者葡萄糖代謝異常具有雙側不對稱性,尤其見於單個非記憶認知領域MCI(single-nonmemory-domain MCIX)(占55%),其次是遺忘型MCI(amnesic MCI)及多個認知領域MCI(multiple-cognitive-domains MCI),分別為27%和23%。頂、顳葉皮質和扣帶回後部皮質葡萄糖代謝降低是18F-FDG PET診斷AD較為特徵性的影像學改變,在疾病的早期可表現為兩側不對稱性；隨著疾病的進展則多表現為雙側對稱性頂顳葉和扣帶回後部皮質的代謝異常,而且可累及額葉,腦代謝異常程度與患者臨床嚴重程度相關；基底節、丘腦、小腦、腦幹、皮質感覺和運動區常不受累。
18F-FDG PET用於檢查痴呆和認知功能障礙患者的價值主要體現在以下四個方面：①用於Alzheimer病的早期診斷,提高痴呆診斷的準確率。一項對395例很可能AD和110例正常對照的研究發現,18F-FDG PET用於診斷輕～中度AD的敏感性和特異性均為93%,診斷極輕度很可能AD的敏感性和特異性分別為84%和93%(Ⅱ級證據)。Silvern1ann DHS萃分析顯示，18F-FDP PET用於診斷病理確診的AD的敏感性和特異性分別為94%、73%(Ⅱ級證據)。由於研究中使用的AD診斷標準不同及病例篩選的偏倚,PET的敏感性和特異性報導有差異。但一項涉及9項研究的薈萃分析顯示,PET診斷AD的敏感性和特異性均為86%(I級證據)。②用於Alzheimer病與其他類型痴呆的鑑別診斷, 18F-FDG PET腦代謝異常與NINCDS-ADRDA臨床診斷「很可能Alzheimer病」的符合率高。18F-FDG PET腦掃描顯示不同類型痴呆腦內代謝異常的區域不同(見表1-1),這是各種類型痴呆間鑑別的重要依據。Salmon E等報導18F-FDG PET用於Alzheimer病和其他類型痴呆的鑑別有較高的敏感性(94%),中度特異性(68%)和陽性預測值(65%)(Ⅱ級證據)。③在一定程度上能預測輕度認知功能障礙向痴呆的轉換率,及判斷痴呆預後。大腦葡萄糖代謝降低預示輕度認知功能障礙的病情惡化。Silverman等對167例MMSE低於24分的病例行PET檢查後隨訪10年發現,PET檢查異常組有94%患者出現認知功能惡化,而陰性組僅25%出現認知功能惡化。④指導臨床治療。當18F-FDG PET檢查顯示代謝異常與Alzheimer病符合時,可作為開始膽鹼酯酶抑制劑治療的一個指征； 18F-FDG PET還可用於抗痴呆新藥療效判斷的指標。
表1-1各類型痴呆及其他疾病18F-FDG PET腦代謝異常類型
痴呆(疾病)類型
18F-FDG PET腦掃描顯示代謝異常的腦區
阿爾茨海默病
顳頂葉和扣帶回皮質代謝異常較早受累；楔前葉和額葉外側皮質亦可受累
路易體痴呆
與AD的18F-FDG PET異常區域類似；初級視覺皮質受累；小腦可能受累
額顳葉痴呆
額葉內側、額葉外側、顳葉受累
血管性痴呆
皮質、皮質下和小腦等部位出現斑片狀低代謝和低灌注區域,與結構影像學異常病變部位相吻合
抑鬱症
全腦低代謝,有時有額葉代謝增強表現
帕金森病
皮質代謝異常區域與DLB類似；累及初級視覺皮質；代謝異常區多不累及顳葉內側
β-澱粉樣蛋白(Aβ)的PET顯像是近年來迅速發展起來的特異性診斷Alzheimer病的成像技術。 Pittsburgh Compound B(11C-PIB)是由美國匹茲堡大學KlunK WE等發現的Aβ沉積斑顯影劑,當11C-PIB注入人體後能迅速透過血腦屏障,與大腦內異常沉積的Aβ特異性結合,並為PET檢查所顯像,被稱為"活體病理顯像"。Klunk WE等用11C-PIB PET研究顯示,與對照組相比,AD患者額葉、頂葉、顳葉、部分枕葉和紋狀體PIB攝取明顯增加,與腦內已知可能含有Aβ區域一致；而在腦橋、小腦、皮質下白質等已知不含有Aβ的區域,PIB的攝取與對照組相同。Edison P等對AD患者行神經心理量表測定、11C-PIB PET和FDG PET檢查,其結果顯示11C-PIB PET顯像與腦代謝率和認知功能評分間具有良好的相關性。一項關於AD和FTD的小樣本臨床研究證實,7例AD患者11C-PIB PET腦顯像全部陽性,4例11C-PIB PET腦顯像陽性的FTD患者中2例最後證實為AD,11C-PIB PET腦顯像有助於AD與FTD的鑑別( Ⅲ級證據)。2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroethy）（methyl）amino]-2-naphthyl}ethylidene)malononi- trile(18F-FDDNP)能與Aβ和神經纖維纏結相結合,可作為診斷Alzheimer病的另一種特異性新型分子探針。Small GW等對25例AD患者、28例MCI患者和30例對照組進行FDDNP PET研究顯示,對照組顳葉、頂葉、扣帶回後部及額葉的FDDNP攝取明顯低於MCI患者,而MCI患者的攝取又明顯低於AD患者。11C-PIB和l8F-FDDNP PET成像能反映活體人腦內Aβ和神經纖維纏結的改變,使AD分子病理學診斷成為可能(Ⅱ級證據)。
1.9.3.2 SPECT
單光子發射計算機斷層攝影(SPECT)能夠評估腦的血流灌注,常用的示蹤劑為親脂性的99Tc-六甲基丙烯胺肟(Technetium-99-labelled hexamethyl propylene amine oxime,99Tc-HMPAO)。AD患者主要表現為雙側對稱性顳頂葉血流灌注減低。Jagust等對70例經屍檢病理證實AD研究結果顯示,SPECT診斷AD的敏感性和特異性分別為63%和93%(Ⅱ級證據)。對MCI患者5年隨訪顯示,扣帶回前部尾側及扣帶回後部SPECT腦顯像表現為低灌注的MCI患者進展為痴呆的風險增高(Ⅱ級證據)。新近對經病理證實的25例FTD和31例AD患者SPECT研究顯示,額葉腦血流低灌注常見於FTD患者,其對FTD診斷敏感性和特異性為80%和65%,額葉低灌注不伴頂葉低灌注對診斷FTD的特異性增加到81%；72%FTD患者無頂葉腦血流改變,而90%AD患者有頂葉低灌注,這有助於兩者的鑑別診斷(Ⅱ級證據)。以突觸前膜多巴胺轉運蛋白配體123I-FP-CIT為示蹤劑的SPECT腦顯像(FP-CIT SPECT),可顯示黑質紋狀體系統多巴胺轉運蛋白活性, FP-CIT SPECT對診斷DLB的敏感性是88%,特異性是100%(Ⅱ級證據)。該檢測方法可提高DLB診斷的準確率,並有助於臨床DLB與AD、正常老化間的鑑別。但與PET相比,SPECT腦顯像解析度較低,其對痴呆診斷的敏感性和正確性低於PET檢查。
【推薦】
PET、SPECT檢查均有助於痴呆的診斷和鑑別診斷。（B級推薦)
對痴呆患者不常規進行PET和SPECT檢查。(專家共識)
對經仔細的臨床評估和結構影像學檢查後,仍難以明確診斷的痴呆病例,此時進行PET檢查則可有助於診斷。（B級推薦)
1.9.4 經顱都卜勒超聲
經顱都卜勒超聲(transcranial Doppler,TCD)能夠通過測定顱內血管內血流速度和搏動指數等參數,來反映腦血流和腦血管的狀態。與正常對照相比,VaD和AD患者顱內血流速度減慢、搏動指數增高、腦血管反應性減弱。Puls I等通過向肘靜脈注射超聲造影劑(Levovist),用TCD記錄大腦後動脈P2段和Galen靜脈處造影劑的信號,其時間差為腦動靜脈轉運時間(arterio-venous cerebral transit time, cTT),cTT可反映腦微循環功能。VaD患者cTT明顯長於對照組,其亦長於神經變性性痴呆(AD和DIB)患者,但無統計學差異。研究同時顯示VaD和AD患者之間顱內血流速度、搏動指數、腦血管反應性及cTT間無統計學差異(Ⅱ級證據)。
多模式超聲檢查可檢測出全腦血流量(cerebral blood flow, CBF)、全腦循環時間(cerebral circulation time,CCT)和全腦血容量(cerebral blood volume, CBV)。臨床研究顯示,VaD和AD患者CBF較正常對照組減慢、CCT延長,VaD與AD兩者間CBF及CCT無明顯差異,CBV在三組間均無差異。超聲的研究結果,有助於證實VaD和AD等痴呆在發病機制中可能存在共同的血管因素如顱內小血管功能障礙,但尚不能有效鑑別VaD和AD以及其他痴呆亞型。
【推薦】
鑑別AD和VaD不推薦用經顱都卜勒超聲檢查。(專家共識)
1.1O電生理檢查
1.10.1腦電圖
腦電圖(electroencephalogram,EEG)檢查對於鑑別正常老化與痴呆有一定的實用價值。有研究認為在AD 臨床診斷方面,EEG敏感性優於神經影像學。病因不同的多種痴呆亞型如AD、DLB,可出現全腦瀰漫性慢波的EEG表現。AD患者90%可有腦電圖異常,表現為α節律減慢、不規則、消失、或波幅下降。可出現廣泛性θ波,期間混有δ波活動。相對於AD,多發梗死性痴呆患者的EBG可有較多的局灶性異常和陣發性異常電活動。但EEG缺乏對大多數痴呆亞型的鑑別診斷特異性,僅對某些特殊類型的痴呆,有較高的診斷價值。如周期性尖慢複合波是CJD的特徵性腦電圖改變,其診斷的敏感度和特異度可達66%和74%(I級證據)。
定量腦電圖(QEEG)技術在痴呆診療中的應用一定程度上提高EEG對痴呆診斷率。Robinson DJ等人報告定量EEG診斷AD的敏感度和特異度分別為87%和96%(I級證據)。但美國神經精神學會研究委員會關於定量腦電圖臨床應用價值的總結性報告提示，目前為止,除個別前瞻性、大樣本研究外,定量EEG在痴呆診斷中的應用多為小樣本研究。小樣本的研究報告定量EEG診斷痴呆的敏感度和特異度分別為：AD為71%～89%和63～93%；多發梗死性痴呆為76%和79%；AD合併多發梗死性痴呆為77%和65%；額顳葉痴呆為69%和93%(Ⅱ級證據)。定量EEG和常規EEG的比較研究發現,定量EEG診斷痴呆的敏感度較高,尤其是在痴呆早期和輕度認知功能障礙階段。因為不同研究中研究對象和異常標準不同,文獻報導定量EEG診斷AD的敏感度和特異度分別為72%～98%和81%～100%(Ⅱ級證據)。定量EEG不同參數對不同病因所致的痴呆亞型的鑑別診斷價值有差異。Gawel等探討定量腦電圖在AD和皮質下血管性痴呆(subcortical vascular dementia,SVD)中的鑑別診斷價值,對62例AD,31例SVD和14例健康人進行檢查,發現在相同認知功能損傷程度下,對中重度痴呆顳導聯波的波動頻率均值在AD和SVD組間有顯著差異,對中度痴呆患者α和δ波比率在AD和SVD組間有差異。值得注意的是,定量EEG的不同參數或不同的技術方法,可能影響痴呆的診斷率。Jelic V等對164篇文章已發表有金標準診斷的探討自發腦電圖診斷痴呆準確性試驗進行薈萃分析證實,試驗報導EEG對痴呆敏感性和特異性範圍差異很大。因此,EEG作為常規認知功能損害個體的初篩評價方法的證據不足（I級證據)。需要多中心,相同診斷標準等情況下進行研究。
1.10.2 誘發電位和事件相關電位
各種誘發電位(evoked potential,EP)和事件相關電位(event-related potential, ERP)在痴呆診斷中的應用尚不成熟。但是作為檢測認知功能損害較為敏感的方法,ERP對於痴呆的診斷有其潛在的臨床價值。設計嚴謹的ERP研究可能通過鑑別認知功能的不同部分從而幫助不同病因痴呆的鑑別診斷；另外,ERP還可用於痴呆治療的藥效評估。閃光視覺誘發電位(visual evoked potential, VEP)中的P2成分和事件相關電位(ERP)中的P300和N400是痴呆認知功能評價中較常用的檢查。
AD患者可能存在視覺系統的變性損害,有報導AD患者視網膜神經節細胞、視皮質部分神經元存在變性和丟失,因而可能出現視覺誘發電位異常。閃光VEP的P2成分在AD患者中可選擇性延長,而其他原因所致的痴呆(如多發梗死性痴呆)則無此表現,因此P2異常可能對於鑑別AD與其他類型痴呆有較大的幫助。但是AD和健康組的閃光VEP研究發現,個體的AD診斷準確度僅為62%～68%(敏感度分別為80%和60%,特異度分別為53%和75%（Ⅱ級證據),因此對臨床醫生診斷痴呆的幫助不大。
P300也稱P3b,是一個在頭皮電極上記錄到的、出現於刺激發生後30Oms左右的正向電位,由刺激序列中的低機率事件誘發。一般認為P300反映被檢測者的工作記憶、檢測過程中的刺激分類和反應選擇等認知功能。P300潛伏期延長可能與痴呆患者的短期記憶障礙、注意力障礙等認知功能改變有關。AD患者通常表現P300潛伏期延長和波幅降低。但是由於P300異常不僅見於AD而且見於其他患者如精神分裂症、抑鬱症等,P300的臨床意義還有賴於更敏感的檢測程序。另外,MCI患者也出現P300延長，而且對於演變為AD有一定的預測作用,但尚需進一步研究證實。
N400和P600也在一定程度上反映痴呆患者的認知功能。N400是由各種語言操作任務
誘發出的一個頭皮記錄的負向電位。通常認為可反映語義功能。由於語言功能障礙在AD患者中出現較早,通常表現為找詞困難、字母和詞語流利性檢測成績較差,所以AD患者可能出現N400潛伏期延長、波幅下降。其程度超過正常老化的範圍。P600是一個出現在有意義刺激後約600ms誘發左右的正向波。N600與P600的界限經常難以區分，與N400類似,P600缺失或降低常見於AD患者。
【推薦】
EEG對於鑑別正常老化和痴呆有較好的輔助診斷價值,其中定量EEG對於鑑別不同種類的痴呆有一定幫助。(B級推薦)
對於疑診CJD的患者,應該進行EEG檢查。(B級推薦)
事件相關電位P300和N400等內源性成分可以作為痴呆認知功能評估的客觀手段,對於痴呆程度的判別和預後判斷有一定的幫助。（B級推薦)
1.11基因檢測
一些變性病性痴呆多為常染色體顯性遺傳,其臨床表型多與散發性痴呆相似,以記憶力、定向力、注意力、計算力等認知功能損害為主,但發病年齡較早。常染色體顯性遺傳痴呆的發病率在不同痴呆類型中的發病率不同,如在AD中約1%,在額顳葉痴呆中約50%。基因突變發生率在未經選擇的人群中很低,例如tau突變在非AD人群中尚無出現。有研究顯示在人群中由基因突變所致的AD發病率不到1%,而在早髮型家族性AD(familial Alzheimer disease，FAD)中基因突變率<5%。
致病基因突變通常是導致家族遺傳性痴呆主要病因。目前位於14、1、21號染色體上的早老素1(presenilin 1,PS1)基因、早老素2(presenilin 2,PS2)基因、澱粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因已被確認為FAD致病基因。位於17號染色體的微管相關蛋白tau基因(microtubule-associated protein tau gene,MAPT)和前顆粒體蛋白基因(progranulin gene,PRGN)被證實是額顳葉痴呆(frontotemporal dementia,FTD)的致病基因。在家族性FTD患者中存在tau基因突變的約占10%～30%(Ⅱ級證據)、PRGN基因突變的約占23% Ⅱ級證據)。在家族性克-雅病(creutzfeldt-jakob disease,CJD)患者中發現了prion蛋白基因的突變。伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leu-
koencephalopathy,CADASIL)與Notch 3基因突變相關。
部分散發性AD的發病風險來自易感基因。位於19號染色體上載脂蛋白Eε4(apolipoprotein E4,APOEε4)等位基因作為易感基因,被認為與散發性AD相關聯。同時APOEε4基因型也是輕度認知功能障礙(MCI)或非痴呆性認知功能損害(cognitively impaired not demented,CIND)向AD轉化的危險因素。需要重視的是APOEε4攜帶者不一定會成為AD患者,且在其他一些痴呆(如FTD)中APOEε4攜帶率也很高。因此,APOE基因的檢測不能做為痴呆診斷的依據。最近發現分揀蛋白相關受體-1(sortilin-related receptor 1 gene,SORL1)基因表達或功能異常也增加晚髮型AD患病的風險性。新近針對散發性AD高通量的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism,SNP)篩查研究提示,一些基因如5-羥色胺受體7(5-HTR7)、煙醯胺核苷腺苷醯轉移酶3(NMNAT3)、類阿片樣結合蛋白/細胞黏附分子基因(OPCML)等可能與晚髮型的散發性AD的發病相關,有可能成為潛在的候選基因。
對人群中不加選擇地進行突變基因的篩查,其陽性率低。而對常染色體顯性遺傳家族史痴呆患者進行已知基因突變的篩查有助於提供特異性診斷,並能發現早期和臨床前期AD患者。對有明確家族史,並有明顯常染色體顯性遺傳危險的無臨床症狀的成人,可以進行基因檢測。這類高風險人群是指:①遺傳先證者的一級親屬(子女和同胞兄弟姐妹)；②一級表或堂兄弟姐妹,其中有一人患病者(死亡年齡早於痴呆發病的平均年齡)；③侄女或外甥,其中有一人患病者(死亡年齡早於痴呆發病的平均年齡)。
【推薦】
有痴呆家族史的痴呆患者應進行基因檢測以明確診斷。(A級推薦)
由基因預測適用於有明確家族史,且有明顯的常染色體顯性遺傳危險的個體。（B級推薦)
對有痴呆家族史的無症狀人群不需要常規進行APOE和SORL1基因型檢測。(B級推薦)
APOEε4基因型檢測可用於MCI/CIND患者的危險分層,預測其向AD轉化的風險,並可應用於臨床研究中的療效分析。（B級推薦)
基因診斷應在專業的、有資質的檢測機構進行,以確保檢測的準確性。(專家共識)
1.12其他檢測
在痴呆的病因診斷中,一些特殊檢測常能提供關鍵信息,如尿中胺基酸檢測可對胺基酸代謝性腦病性痴呆、影像學檢查可對類腫瘤綜合徵提供更多診斷信息。組織活檢能提供特殊的組織學診斷,例如肝活檢對Wilson病；皮膚、肌肉活檢對CADASIL,Lafora小體疾病和線粒體細胞病；扁桃體活檢檢測阮蛋白對CJD患者都有重要意義。
腦組織活檢是痴呆臨床診斷過程中最後選擇的方法,其原因如下：①腦組織活檢確診率不高,有研究報導其確診率為57%；②腦組織活檢可能存在嚴重併發症,包括麻醉意外、出血、感染、甚至死亡。所以決定腦組織活檢應取決於對臨床風險和獲益評估,並取得患者家屬同意。腦組織屍體解剖檢查對痴呆的確診有很大的幫助。在AD的病理診斷中,國際上公認的診斷標準至少3種:CERAD(Consortium to Establish a Registry for Alzheimer Disease)和NIA-RIA(National Institute for Aging and Ronald and Nancy Reagan Institute of the Alzheimer Association)診斷標準,其中NIA-RIA的診斷標準優於其他標準。血管性認知功能損害的確診也需要有最終的病理診斷,即要有血管性病理損害的證據。然而,對於懷疑血管性痴呆的病理檢查,尚缺乏統一的標準。路易體痴呆的病理改變中,發現路易小體是確診的必備條件,同時還可見神經元纖維纏結。Pick痴呆的確診需要大體病理顯示額顳葉萎縮及組織病理證實有Pick小體及膨脹的Pick細胞。混合性痴呆是指具備兩種單純性痴呆的病理變化,如AD、VaD或其他類型痴呆。
此外,已發現嗅黏膜tau蛋白病理改變(神經氈細絲和神經元纖維纏結)與AD和輕度認知障礙患者具有高度相關性(Ⅱ級證據)。
【推薦】
對於臨床上罕見的痴呆類型,無法用非創傷性技術手段明確診斷時可以採用病理活檢。(專家共識)
出現痴呆或認知功能損害,可選擇嗅黏膜作為活檢部位。(專家共識)
（此文為轉載）