5 月 5 日《熱心腸日報》，我們解讀了 9 篇文獻，分別關註：菌群-免疫互作，ILC3，SCFA，1型糖尿病，焦慮抑鬱，淋巴組織菌群，腸屏障，腸-皮膚軸。
Nature子刊：腸道菌群調控ILC3的抗原呈遞
Nature Communications——[11.878]
① 脾臟ILC3與腸道中不表達天然細胞毒性受體（NCR）的ILC3（NCR- ILC3）有著不同的轉錄組特徵，後者激活CD4+ T細胞的能力顯著降低；② 腸道NCR- ILC3中的MHCII表達受到抑制，降低了ILC3的抗原呈遞能力；③ 機制上，腸道菌群誘導IL-23的表達，IL-23可激活mTORC1-STAT3信號通路，從而抑制腸道NCR- ILC3中的MHCII表達；④ 在脾臟環境中，IFN-γ表達的上調可顯著誘導ILC3中的MHCII表達，以促進CD4 + T細胞應答。
【主編評語】
3型先天淋巴細胞（ILC3）亞群具有抗原呈遞作用，可以激活T細胞反應。ILC3可有效誘導脾臟T細胞反應，但無法誘導腸道CD4 + T細胞增殖，其背後的機制尚未明確。近來一篇發表在Nature Communications上的一篇研究發現，腸道菌群誘導產生的IL23通過磷酸化以激活mTORC1-STAT3信號通路，從而抑制了ILC3中的MHCII達，以降低腸道來源的ILC3誘導T細胞激活的能力。（@szx）
【原文信息】
Microbiota-induced tissue signals regulate ILC3-mediated antigen presentation
2020-04-14, doi: 10.1038/s41467-020-15612-2
乙酸鹽增強宿主對艱難梭菌的先天性免疫應答
Journal of Experimental Medicine——[10.892]
① 餵食富含膳食纖維的飲食或直接餵食乙酸鹽，均可抑制小鼠的艱難梭菌感染；② 機制上，乙酸鹽通過激活中性粒細胞及3型天然淋巴細胞（ILC3）上的游離脂肪酸受體2（FFAR2），以激活先天性免疫應答，並抑制腸道細菌的易位；③ 在中性粒細胞中，乙酸鹽激活FFAR2後可促進中性粒細胞向炎症部位招募，增強炎性小體活化及IL-1β的產生；④ 在ILC3中，乙酸鹽激活FFAR2後可增加IL-1受體的表達，從而增強IL-22分泌以應答IL-1β。
【主編評語】
Journal of Experimental Medicine上發表的一項研究發現，菌群代謝膳食纖維產生的乙酸鹽可抑制小鼠的艱難梭菌感染。機制上，乙酸鹽通過激活游離脂肪酸受體2，促進中性粒細胞向炎症部位的招募並產生IL-1β，同時促進3型天然淋巴細胞產生IL-22，以增強小鼠對艱難梭菌感染的先天性免疫應答，並抑制腸道細菌的易位。（@szx）
【原文信息】
Acetate coordinates neutrophil and ILC3 responses against C. difficile through FFAR2
2019-12-26, doi: 10.1084/jem.20190489
國內團隊：短鏈脂肪酸調控IgA免疫以緩解1型糖尿病
JCI insight——[6.014]
① 納入19名6-18歲的新診斷1型糖尿病患者及19名健康對照；② 1型糖尿病患者的糞便短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸及丁酸）濃度降低，糞便菌群結合IgA的能力增強，糞便短鏈脂肪酸濃度與IgA結合細菌的水平負相關；③ 無菌NOD小鼠中，移植1型糖尿病患者的菌群可增加腸道通透性，改變IgA應答並誘導促炎T細胞應答；④ 短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸及丁酸）可調節腸道菌群介導的IgA應答；⑤ 長期乙酸處理可減少細菌與IgA的結合，抑制生髮中心B細胞形成並緩解胰島炎。
【主編評語】
來自中南大學湘雅二醫院的周智廣團隊與國外研究者合作在JCI insight上發表的一項最新研究，發現在新發1型糖尿病的未成年患者中，腸道菌群產生的短鏈脂肪酸（主要是乙酸、丙酸和丁酸）減少，且菌群介導的IgA免疫應答發生變化。而在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，短鏈脂肪酸可調控IgA應答，並緩解胰島炎。（@szx）
【原文信息】
Gut microbial metabolites alter IgA immunity in type 1 diabetes
2020-04-16, doi: 10.1172/jci.insight.135718
鼠李糖乳桿菌JB-1通過調節Treg發揮抗焦慮及抗抑鬱作用
Brain Behavior and Immunity——[6.17]
① 口服4周鼠李糖乳桿菌JB-1可在小鼠中起到抗焦慮及抗抑鬱作用；② 使用CD25單抗靶向去除Treg可抑制鼠李糖乳桿菌JB-1的上述作用；③ 鼠李糖乳桿菌JB-1可降低小鼠的Ly6C高表達單核細胞，而在CD25單抗處理後的小鼠中，鼠李糖乳桿菌JB-1無上述作用；④ 將鼠李糖乳桿菌JB-1處理後的小鼠的CD4+ CD25+ T細胞轉移給其它小鼠，可誘導產生抗焦慮及抗抑鬱效應，並顯著降低Ly6C高表達單核細胞。
【主編評語】
先前的研究表明，鼠李糖乳桿菌JB-1在小鼠中具有抗焦慮及抗抑鬱作用，並可誘導調節性T細胞（Treg）的產生。Brain Behavior and Immunity上發表的一項最新研究，發現Treg對於鼠李糖乳桿菌JB-1發揮抗焦慮及抗抑鬱效應是必需的。（@szx）
【原文信息】
CD4+CD25+ T Cells are Essential for Behavioral Effects of Lactobacillus rhamnosus JB-1 in Male BALB/c mice
2020-04-08, doi: 10.1016/j.bbi.2020.04.014
濟寧醫學院：小鼠淋巴組織中的共生菌群影響抑鬱症易感性
FASEB Journal——[5.391]
① 雄性小鼠暴露於慢性社會失敗壓力中，根據表現出的抑鬱症樣行為，將小鼠分為易感組（SUS）及抗性組（RES）；② 相比於RES小鼠及對照小鼠，SUS小鼠的派爾集合淋巴結細菌組成顯著不同，分節絲狀菌（SFB）增加，乳桿菌屬減少；③ SUS小鼠的CD4+ CD25+ Foxp3+ T細胞顯著減少，迴腸中的IL-2表達降低，而Bcl-6、IFN-γ、IL-6及IgA表達上調；④ SUS小鼠的前額皮質中，IL-6及TNF-α上調，IL-10下調；⑤ 小鼠的社交比例與SFB負相關，與乳桿菌屬呈正相關。
【主編評語】
來自濟寧醫學院的Yi Qiao團隊在FASEB Journal上發表的一項最新研究，在慢性社會失敗壓力誘導的抑鬱症小鼠模型中，發現相比於不易感小鼠，易感小鼠派爾集合淋巴結中的菌群組成發生了顯著改變，且特定細菌的變化與社交行為相關。另外，易感小鼠的調節性T細胞比例降低，腸道及腦中的炎症因子表達顯著升高。（@szx）
【原文信息】
Association of lymphoid tissue‐resident commensal bacteria in mice with depressive‐like behaviors induced by chronic social defeat stress
2020-04-25, doi: 10.1096/fj.201902680RR
Science子刊：STAT5信號促進ILC3產生IL-22以對抗致病菌感染
Science Immunology——[10.551]
① ILC3（而非T細胞）中的STAT5信號缺失，可增加小鼠對數檸檬酸桿菌介導的結腸炎的易感性；② ILC3分泌的IL-22可維持腸道屏障完整性，在抗菌防禦中起到重要作用，STAT5信號對於腸道ILC3產生足夠水平的IL-22是必需的；③ IL-2與IL-23可通過激活STAT5信號，促進ILC3產生IL-22；④ 機制上，IL-23可誘導ILC3中的STAT3-STAT5複合物的形成，後者可與IL-22啟動子區域結合，促進IL-22的表達。
【主編評語】
STAT在免疫細胞的發育及功能中發揮重要作用，IBD患者通常表現出STAT信號失調，STAT3與STAT5的基因變異與IBD風險增加相關。Science Immunology上發表的一項最新研究，在數檸檬酸感染介導的小鼠結腸炎模型中，發現IL-2與IL23可激活腸道3型天然淋巴細胞（ILC3）中的STAT5信號，從而促進ILC3產生IL-22，以起到維持腸道屏障完整性及抑制致病菌感染的作用。（@szx）
【原文信息】
IL-23 and IL-2 activation of STAT5 is required for optimal IL-22 production in ILC3s during colitis
2020-04-24, doi: 10.1126/sciimmunol.aav1080
Nature子刊：靶向腸道屏障或可防治類風濕關節炎
Nature Communications——[11.878]
① 對比40名RA患者、41名健康對照、19名癌症患者及21名C肝患者，發現RA患者的血清臉蛋白水平顯著升高；② 縱向研究結果顯示，血清連蛋白水平較高者在1年內發生RA的風險更高；③ RA患者（包括新發病患者）腸道上皮細胞中的緊密連接蛋白（包括occludin與claudin-1）表達顯著降低；④ 在膠原誘導的關節炎（CIA）小鼠模型中，腸道炎症及T細胞在腸道中的累積發生於關節炎發病之前；⑤ 丁酸鹽處理降低腸道通透性，或使用藥物靶向抑制連蛋白可緩解CIA。
【主編評語】
腸道菌群失調與自身免疫疾病的發展相關。Nature Communications上發表的一項最新研究，發現類風濕關節炎（RA）的發生與腸道屏障功能的受損密切相關，新發病RA患者的血清連蛋白表達增加，而腸道緊密連接蛋白表達降低。在關節炎小鼠模型中，腸道炎症發生早於關節炎的發病，而靶向腸道屏障或連蛋白可起到緩解關節炎的作用。該研究提示，靶向腸道屏障或是治療類風濕關節炎等自身免疫疾病的潛在策略。（@szx）
【原文信息】
Targeting zonulin and intestinal epithelial barrier function to prevent onset of arthritis
2020-04-24, doi: 10.1038/s41467-020-15831-7
中山大學：過氧化物酶體介導腸道修復的機制
Developmental Cell——[9.19]
① 在果蠅中，腸道損傷可導致腸道幹細胞（ISC）及祖細胞中的PE豐度升高；② 在果蠅中腸再生過程中，PE對於ISC向腸上皮細胞的分化是必需的；③ 機制上，PE通過調控RAB7介導的晚期核內體成熟，以增強JAK和STAT-SOX21A信號通路活性，從而促進ISC和祖細胞分化，增強ISC介導的腸道再生；④ 在IBD患者中，隱窩受損導致PE表達升高，同時可發現RAB7及SOX21的上調；⑤ 增強PE增殖可促進腸道修復，改善DSS誘導的小鼠結腸炎。
【主編評語】
上皮修復依賴性粘膜癒合與IBD患者較好的預後相關。來自中山大學的陳海洋團隊在Developmental Cell上發表的一項最新研究，發現在IBD患者的受損隱窩中，過氧化物酶體（PE）的表達升高。機制上，PE可通過促進腸道幹細胞及祖細胞向腸上皮細胞分化，從而促進腸道修復。該研究提示，促進腸道上皮修復及粘膜癒合可能是IBD治療的潛在策略。（@szx）
【原文信息】
Peroxisome Elevation Induces Stem Cell Differentiation and Intestinal Epithelial Repair
2020-04-02, doi: 10.1016/j.devcel.2020.03.002
Omenn綜合徵中的腸-皮膚軸作用
Journal of Allergy and Clinical Immunology——[14.11]
① 納入15名OS患者，並構建攜帶Rag2 R229Q突變的OS小鼠模型；② OS小鼠模型的表皮屏障受損，皮膚菌群失調且TLR4表達升高，LPS誘導的皮膚炎症增強；③ OS患者與OS小鼠模型中，記憶T細胞/活化T細胞中的皮膚歸巢受體——皮膚淋巴細胞相關抗原（CLA）及CCR4表達升高，並與CCL17、CCL22的高表達相關；④ DSS誘導OS小鼠模型的結腸炎，可增加CCR4+ 脾臟T細胞的比例，並惡化皮膚炎症（表皮增厚、上皮細胞活化增強、Th1效應T細胞的皮膚浸潤增加）。
【主編評語】
Omenn綜合徵（OS）是一種罕見的免疫缺陷疾病，通常由RAG基因的突變造成，其特徵為嚴重的早發性紅皮病、腸道炎症、活化T細胞的大量組織浸潤。Journal of Allergy and Clinical Immunology上發表的一項最新研究發現，OS小鼠模型的表皮屏障受損、皮膚菌群失調、活化T細胞的皮膚浸潤增加，而誘導小鼠的腸道炎症可導致皮膚炎症的惡化，同時，在OS患者中，同樣可觀察到T細胞的皮膚歸巢表型增強。（@szx）
【原文信息】
Cutaneous barrier leakage and gut inflammation drive skin disease in Omenn Syndrome
2020-04-17, doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.005
感謝本期日報的創作者：Jack Chen，szx，王文東
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