2009年，為了在保證醫療器械安全有效的同時促進創新，美國FDA啟動了一系列改革計劃。本文主要介紹FDA的此次改革計劃以及具體改革行動，以期為促進我國醫療器械改革創新提供借鑑。
510（k)流程必備三要素
FDA於2009年啟動本次改革行動，主要針對其最常用的醫療器械上市前通告流程——510(k)。510(k)流程為美國醫療器械行業發展提供了有力保障，並為低風險產品審評提供了捷徑。但是在接近2009年的一段時間中，醫療器械行業及健康行業從業者、消費者、專家等多方人員均反饋了對當時510(k)流程的一些擔憂，包括510(k)的不可預測性、不一致性和不透明性；510(k)流程不足以確保通過該流程批准的醫療器械安全有效；510(k)流程不足以承載日益複雜的醫療器械審評程序等。
為解決這些擔憂，FDA醫療器械與放射健康中心（CDRH）專門成立兩個工作組，一個工作組主要負責重新審核510(k)流程並提出改善建議；另一個工作組主要負責探索CDRH如何更科學地作出決策，並使決策更具有可預測性。在CDRH最終改革方案出台前，兩個工作組分別發布了前期調研報告：《510(k)工作組前期調研報告以及建議》及《法規決策中科學運用工作組前期調研報告以及建議》。本文主要針對510(k)工作組前期調研報告內容進行詳述。
強有力的上市前審評是CDRH醫療器械監管的必備元素。儘管CDRH的上市後監管非常有價值，但依然存在局限性，不足以替代高質量的上市前審評。同時，為了扶持創新，上市前審評流程必須合理且可預測。因此，CDRH所有改革任務主要圍繞兩個使命：一是通過高質量的審評流程，在常規控制手段下，確保上市醫療器械安全有效；二是扶持創新。根據這兩個核心使命，工作組定義了510(k)流程必須具備的三個要素。
第一，審評標準。510(k)決定必須落地於合理的、定義明確的、解讀一致的審評標準。
第二，基於充分信息的決策。510(k) 的最終決策必須有足夠充分的信息作為依據，實現這一目標可以從兩方面入手，一是促進信息的收集，二是促進申請人提供可操作的基礎設施或工具，以便FDA能夠最大化利用這些信息。
第三，持續的質量保證。在保證最大可行性的同時，必須保證510(k)流程的所有環節都具有高質量性、一致性和可預測性。
前期調研發現及建議
510(k)兩個工作組由CDRH各個部門的代表人員組成，又分為10個子工作組。每個子工作組在510(k)架構範圍中各自負責不同的重點。
為了評估CDRH審評員對510(k)法規、指導原則和審評實踐的理解與解讀是否一致，工作組對上市前審評員和項目管理人進行了問卷調查。調查問卷包含了與審評員和項目管理人相關的20個問題，橫跨10個子工作組的研究主題。除了問卷調查，CDRH資料庫也是工作組的研究對象。CDRH資料庫包含了每年約4000個510(k)遞交記錄，以及醫療器械上市後信息，如不良事件、召回信息等。工作組合併上市前和上市後數據進行綜合分析，探究二者是否存在明顯的趨勢和相關性。
基於以上信息，工作組針對每個510(k)要素梳理了一些關鍵發現，並提出相應建議。
審評標準
針對審評標準這一條件，工作組採用調查問卷、案例數據分析、徵求意見和法規指導原則文件分析等方法梳理了以下三點問題和建議。
問題一：實質性等同相關用語不明確。
建議：CDRH應通過發布指導原則和加強培訓等方式，明確實質性等同的含義。
儘管CDRH曾通過多項舉措明確510(k)的審評標準，但是與實質性等同相關的關鍵用語仍然模糊不清，尤其是未明確說明哪些情況會導致醫療器械具有新的預期用途，以及哪些情況下新的技術特徵會引起新的安全有效性問題等。隨著時間的推移，510(k)的應用範圍越來越廣，包括持續變化、更加複雜和潛在的高風險技術醫療器械，進一步明確這些用語變得更加急迫。
問題二：CDRH當前規定所允許使用的前代產品類型可能並不合適。
建議：CDRH應探索改進指導原則和法規，以確保新產品和前代產品的比較是可行且合理的。
510(k)作用有效發揮建立在同品種產品安全有效的基礎上。當前代產品已經建立了非常可靠的風險收益信息並被行業認可時，如果新申報醫療器械具備充足的信息與該前代產品進行比較，在常規控制手段下就能夠保證其安全有效。然而，當前法規和指導原則等允許引用的部分同品種產品不足以保證新產品的安全有效性。
上述問題主要包括以下三個原因：前代產品質量無法保證；缺少廢除和退出機制；使用多個前代產品。
問題三：儘管對於缺少前代產品，但風險又不足以被列為第三類醫療器械的產品有可用的申報快速通道，即重新分類申請（De?novo流程），但是根據當前的執行情況來看，該通道效率較低，且並未在CDRH得到廣泛應用。
建議：CDRH應改革完善De novo流程，明確其對於證據等級的要求，提供一個以風險為基礎、能確保對相關醫療器械進行適度審評的法規。同時，應鼓勵申請人和審評員針對應提供的信息進行提前交流。
De novo流程建立在《1997年食品藥品管理局現代化法》（FDAMA法案）下，適用於沒有前代產品的醫療器械分類、不需要提交PMA流程的情形。通過審評相關證據，如發現該醫療器械的風險通過常規控制措施或者特殊控制措施即可保證安全有效性，則該醫療器械可被歸為Ⅰ類或Ⅱ類醫療器械，否則會被歸為Ⅲ類，需進行PMA申請。任何通過此途徑被歸為Ⅰ類或者Ⅱ類醫療器械的產品都可在510(k)申請中被用作「同品種產品」。建立De novo流程的初衷是避免FDA在基於不合適的前代產品實質性等同申請上花費時間和資源。但是De novo 流程必須與510(k)流程綁定，因此，從遞交510(k)到最終通過De novo流程需要更多的審評時間。一方面，在某些情況下，尤其是對具有新技術的產品，提交臨床信息對於De novo分類是非常有必要的。這些臨床信息已被包含在體外診斷試劑（IVD） 510(k)申請中，但是非IVD產品往往不包含臨床信息。另一方面，對於符合De novo分類的醫療器械，CDRH仍然按照510(k)申請處理，但是要求提供額外的臨床信息，這給510(k)流程的要求和時間帶來很多不確定性。此外，CDRH會針對每一個通過De novo分類的產品制定指導原則，這也是導致De novo分類時間過長的原因之一。
基於充分信息的決策
510(k)流程法規框架的實踐和管理必須基於充分信息的決策，並具有可預測性。根據工作組的調查，CDRH目前可以採取多種手段，在510(k)流程中減少審評員和申請人的不確定性和不可預測性。
問題一：審評員難以獲得充足的信息，用以支持新申報或申請變更的醫療器械與已上市醫療器械實質性等同的判定。
建議：CDRH應通過法規或指導原則確保申請人提交高質量的510(k)申報資料；通過指導原則，創立新的IIb風險等級。（新增Ⅱb風險等級的提議並未在改革成果中體現，而是通過頒布上市前需要遞交額外信息時的標準化流程來解決該問題。）
上述建議主要基於以下幾種情況：未申報的醫療器械變更；對公認標準的不適當使用；所需要的證據種類和等級不明確；在510(k)決策中融合新信息等。
問題二：CDRH信息系統的局限性，導致審評員和510(k)申請人難以獲取有價值的醫療器械信息。
建議：CDRH應採取措施，優化內部和公開信息系統及資料庫，使醫療器械完整信息的獲取更有操作性。
可持續的質量保證
除了明確510(k)的審評標準和要求，CDRH還必須有一套系統及工具用來提供持續的質量保證，並確保510(k)審評的一致性。高質量和一致性取決於高資質、經過良好培訓的審評員，以及對其進行的適當監督管理。
問題一：審評員和項目管理人（包括第三方審評員）的專業度和經驗不同，容易導致510(k)決策的不一致。
建議：CDRH應加強專業培訓，加強審評員及項目管理人之間的信息共享，以提供一致的、高質量的510(k)審評。
CDRH正致力優化招聘、人才保留和員工培養機制，同時，CDRH正在建立iReview系統，通過嵌入模板、清單和培訓工具等，致力引導審評員標準化審評流程。另外，CDRH還應規範人事管理，加強審評員培養規劃，包括為員工提供及時接觸前沿科學和新興技術的機會，以及與外部專家合作等。
問題二：CDRH當下無有效機制評估510(k)的一致性和有效性。
建議：CDRH應加強其系統和項目的評估準則以支持可持續的質量保證。
CDRH目前用於評估510(k)質量的基礎工具為510(k)質量審評項目。依據項目，器械評價辦公室（ODE）和OIR-體外診斷和放射衛生辦公室（OIVD）項目管理人會抽查四分之一的審評備忘錄以評估其完整性，但並不評估審評決策的充分性和合適度。
另外，由於目前缺少有效的工具和評估準則，該評估項目無法提供全面實時的項目性能評估。CDRH應開發評估準則，並進行周期性核查。
改革成果
調研報告出台後，FDA根據其內容制定了行動計劃並公布了相關成果。與510(k)工作組研究內容相關的成果包括以下幾個方面。
第一，FDA於2011年完成了510(k)項目核查，對非實質性等同結論進行分析，並出具報告。對使用多個同品種產品進行實質性等同申請的醫療器械上市後上報率進行調研，並出具報告。對510(k)上市前通告程序的時限進行調研，並出具報告。
第二，建立醫療器械唯一標識（UDI）系統。
第三，完成了一系列指導原則、流程和法規的制定，包括：在上市前通告和De novo分類申請中作出風險收益比決策應考慮的因素；對外信息公告的標準流程；關於上市前申報數據問題相關指導原則立即生效的標準流程；De Novo分類流程指導原則；醫療器械分類編碼指導原則；審評員在上市前遞交要求額外信息的標準化流程；在審評過程中更換審評員的標準化流程；assur ance case使用相關指導原則等。
第四，建立專家網絡以及相關流程。
（姜琳琳 梁宏 作者單位：國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心審評二部）