近年來，布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）的應用改變了復發性/難治性套細胞淋巴瘤（R/R MCL）的治療模式，目前FDA批准了3種不可逆BTKi用於治療R/R MCL患者，包括最先獲批的BTKi伊布替尼和選擇性更強的BTKi阿卡替尼和澤布替尼。這些藥物單藥治療R/R MCL的總緩解率（ORR）為67%-84%，中位無進展生存期（PFS）為13-22個月，作為二線治療時患者緩解的持久性得到改善。儘管單藥治療緩解率較高，但幾乎所有患者會出現復發，且BTKi治療後進展患者的總生存期（OS）較差。因此亟需探索BTKi的聯合治療方案，以期改善患者的緩解深度和持久性，以及探索其他治療方法的可行性。嵌合抗原受體T（CAR-T）細胞已被證明是R/R MCL患者的有效手段，FDA也已批准了靶向CD19的自體CAR-T產品brexucabtagene autoleucel用於治療R/R MCL。其他具有治療前景的新型治療手段正在研究開發中，本文對在研的治療R/R MCL患者的新型療法進行綜述，以饗讀者。
1非共價BTKi
大部分對共價BTKi有反應的R/R MCL患者會在治療期間進展，少數患者因不能耐受不良反應而停止治療。選擇性、可逆性BTKi Pirtobrutinib（LOXO-305）的療效已在I/II期臨床研究中進行了評價，該研究包括57例可評價療效的R/R MCL患者，52例（91%）患者既往接受過共價BTKi治療。結果顯示，ORR為52%，完全緩解（CR）率為25%，在既往接受過BTKi治療的患者中觀察到了相似的緩解率（ORR為52%，CR率為25%），5/29例緩解患者在中位隨訪6個月時停止治療（4例進展），中位DOR未達到。報告的不良事件（AE）導致的停藥率較低（1.5%），≥3級AE不常見。目前一項III期臨床試驗正在籌備中，計劃將R/R MCL患者隨機分配接受研究者選擇的已獲批共價BTKi治療或Pirtobrutinib治療。
2BTKi的聯合治療
多項研究評價了多種BTKi的聯合用藥方案，以期改善單藥治療的緩解深度和持久性。雖然理想的組合方案尚未確定，但迄今為止最有希望的是與BCL-2抑制劑維奈克拉聯合。一項II期臨床研究評估了BTKi聯合維奈克拉方案的療效，結果顯示，24例患者（23例R/R MCL患者）的ORR為71%，所有緩解患者（包括具有高風險特徵的患者）均達到CR。一項對比伊布替尼單藥和伊布替尼聯合維奈克拉治療的大型III期研究（NCT03112174）已完成招募，但尚未報告相關的研究結果。另外，伊布替尼、維奈克拉以及抗CD20單克隆抗體三聯治療在R/R MCL中的獲益情況目前也尚不可知。在考慮這些聯合治療方法時，應注意在改善臨床結局和管理AE之間的平衡，此外，這種聯合治療方法可能存在限時治療的機會。
3磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑（PI3Ki）
儘管目前沒有PI3Ki藥物獲批，但PI3Ki在R/R MCL中具有較好的活性。選擇性PI3Ki Parsaclisib在未經BTKi治療和既往接受BTKi治療的MCL患者中均具有活性。在一項評價PI3Ki兩種給藥劑量的II期臨床研究中，納入108例未接受過BTKi治療的R/R MCL患者接受PI3Ki的治療，整體ORR為70%，CR率為15%，中位PFS為11.1個月，而53例既往接受伊布替尼治療患者的ORR為25%，CR率為2%，中位PFS為3.7個月。最常見的AE為腹瀉（任何級別），未接受過BTKi的隊列和BTKi經治隊列患者腹瀉發生率分別為31%和23%，在未接受過BTKi治療的隊列中，22%的患者因AE而中止治療。
4抗體-藥物偶聯物（ADC）
ADC已被證明對多種B細胞惡性腫瘤有效，但目前尚無ADC獲批用於R/R MCL。VLS-101是一種與單甲基Auristatin E（MMAE）偶聯的抗ROR1單克隆抗體，在針對R/R MCL患者的早期研究中顯示出有前景的活性。首次人體I期臨床研究（包括15例R/R MCL患者）的初步結果證實了其單藥的臨床活性，ORR為47%，CR率為13%，9%的患者發生了3級腹瀉，35%的患者發生≥2級神經病變。
5CAR-T細胞療法
Brexucabtagene Autoleucel是FDA批准的首個針對R/R MCL的靶向CD19的自體細胞療法，在該批准的關鍵II期臨床試驗報告中，60例可評價療效患者的ORR為93%，CR率為67%。中位隨訪12個月，1年PFS率和OS率分別為61%和83%。亞組分析顯示在具有高危特徵（包括TP53突變、母細胞樣形態和MIPI高危）的患者中仍具有相似的活性。91%的患者發生了任何級別的細胞因子釋放綜合徵（CRS），63%的患者發生任何級別的神經毒性。在這項II期臨床試驗中接受治療的所有患者既往均接受過BTKi治療，因此CAR-T細胞療法的應用時機仍不明確，尤其是在對BTKi治療反應有限的高危患者中。
Lisocabtagene Maraleucel是第二種靶向CD19的自體CAR-T細胞療法，治療R/R MCL患者的相關臨床研究正在進行中，I期試驗初步結果顯示，納入的32例患者的ORR為84%，CR率為66%，中位隨訪6個月時，中位PFS和OS未達到。任何級別CRS的發生率為59%，任何級別神經毒性事件的發生率為34%。
總結
幾乎所有MCL患者均會復發，當發生復發時，BTKi已成為首選的治療方法。然而，幾乎所有患者在接受BTKi治療時都會出現進展，因此亟需使用基於BTKi的聯合治療方案來進一步改善該類患者的預後，也需要在疾病進展時使用有效的治療方法。隨著BTKi逐步進入前線的治療選擇，這將變得更加關鍵。CAR-T細胞產品的獲批為BTKi治療後進展的MCL患者提供了一種有效的治療選擇，這一治療手段也有望在具有高風險特徵患者的治療中前移應用。
參考來源：Kami Maddocks. 2021 SOHO. EXABS-239-MCL.