急性髓系白血病（AML）主要發病人群為≥60歲的老年患者。雖然近年來年輕AML患者的生存率得到顯著改善，但老年AML患者的生存率無明顯變化。年齡較小或體能狀態較好的老年AML患者目前的標準治療仍是強化化療，部分患者可序貫異基因造血幹細胞移植（Allo-HSCT）的鞏固治療。遺傳學改變是接受強化治療AML患者的關鍵預後因素，但由於老年AML的基因組特徵與年輕AML患者存在差異，相關研究主要探索遺傳學改變在年輕AML患者中的預後價值。雖然近期部分研究探索了更廣泛的重現性遺傳異常在老年AML人群中的預後價值，但相關研究結果尚無法指導老年AML患者的治療決策。為了更好地設計開展適合老年AML患者的強化治療和較低強度治療的隨機研究，有必要開發特定的治療決策工具以確定哪部分老年AML患者能從「7+3」方案的治療中獲益。
研究方法
前瞻性、多中心、ALFA1200研究納入了年齡≥60歲並接受了「7+3」方案強化化療的AML患者。研究者根據患者37個基因的測序結果設計了一個可重複的分類系統，將納入研究的老年AML患者進行分組，以區分患者從「7+3」方案治療中獲益的情況。此外，研究者在其他3個獨立隊列中對該分類系統進行了再次驗證。
研究結果
ALFA1200研究自2012年9月至2016年6月期間納入509例患者，其中471例（92%）患者具有基因檢測樣本及數據。研究納入患者的中位年齡為68歲，82.8%的患者為初診AML，中位白細胞計數為5.3×109/L，80.7%的患者骨髓原始細胞≥30%，72.4%的患者在第1或2個療程後達到完全緩解（CR）或血小板未恢復的CR（CRp）。中位隨訪44.8個月時，AML患者的中位無復發生存期（RFD）和總生存期（OS）分別為14.8個月和21.2個月。
研究中84例患者細胞遺傳學風險分層為預後不良，339例患者預後中等，13例患者預後良好，35例患者細胞遺傳學未檢測。不同分組患者的基因突變情況和總生存期（OS）情況有所不同。
研究中患者37個基因的測序結果顯示，最常見的突變為DNTM3A突變（28.7%）、NPM1突變（27.0%）、TET2突變（21.0%）和FLT3-ITD突變（18.7%）。單變量分析顯示，NPM1突變、IDH2-R140突變和DNMT3A突變與1-2個療程治療後更高的CR/CRp率相關（P＜0.05），而TET2突變、NRAS突變、RUNX1突變、ASXL1突變、SETBP1突變和ETV6突變與1-2個療程治療後更低的CR/CRp率（P＜0.05）相關。多變量分析顯示，387例非細胞遺傳學預後不良的患者中，NPM1突變與OS延長相關（HR：0.57，P=0.0004），而FLT3-ITD具有低（HR：1.85，P=0.0005）或高等位基因比率（HR：3.51，P＜10-4）、DNMT3A突變（HR：1.86，P＜10-4）、NRAS突變（HR：1.54，P=0.019）、ASXL1突變（HR：1.89，P=0.0003）與OS縮短相關。84例細胞遺傳學預後不良的患者中，TP53突變（HR：2.49，P=0.0003）和KRAS突變（HR：3.60，P=0.001）是OS獨立的不良預後因素。
研究者結合了7個基因（NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A、ASXL1、NRAS、KRAS、TP53）的突變情況和細胞遺傳學風險分層制定了針對老年AML患者的ALFA治療決策工具，該決策工具將老年AML患者分為三組：細胞遺傳學風險非預後不良或存在NPM1突變，FLT3-ITD低等位基因比率、DNMT3A突變、ASXL1突變、NRAS突變中包含不超過1項，或NPM1、FLT3-ITD、DNMT3A、ASXL1、NRAS均為野生型的患者為「go-go」組；細胞遺傳學風險預後不良，同時存在KRAS突變或TP53突變的患者為「no-go」組；其他患者為「slow-go」組。依據上述分組模式，該研究中39.1%的患者為「go-go」組，2年OS率為66.1%；7.6%的患者為「no-go」組，2年OS率為2.8%；53.3%的患者為「slow-go」組，2年OS率為39.1%（P＜10-5）。3個獨立隊列中分別有31.2%-37.7%和11.2%-13.5%的患者歸為「go-go」組和「no-go」組，不同分組患者的RFS和OS存在顯著的統計學差異。
研究結論
ALFA治療決策工具是一種簡單、有效的預後模型，可用於預測≥60歲AML患者接受「7+3」方案強化化療的獲益情況。
參考資料：
Raphael Itzykson, Elise Fournier, Céline Berthon,et al. Genetic identification of patients with AML older than 60 years achieving long-term survival with intensive chemotherapy. Blood. 2021 Aug 19;138（7）:507-519.