撰文 | 阿童木
責編 | 兮
多發性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是一種多見於中青年女性的脫髓鞘性神經疾病，也最常見的中樞神經系統（central nervous system，CNS）自身免疫性疾病之一。MS患者腦或脊髓神經元表面的髓鞘受到破壞，促炎自身反應性T細胞（Th17和Th1細胞）增加，調節性T細胞 (Treg) 功能受損，神經系統信號轉導紊亂，導致運動障礙、感覺遲鈍、視力下降等腦、脊髓和視神經病變【1】。據世界衛生組織統計，2017年全球約有160至195萬名MS患者， MS目前仍是一種不能根治的慢性疾病，其診斷手段和治療藥物亟待研發和完善【2】。
近年來的研究表明，MS等自身免疫疾病的發生與飲食等環境因素變化導致的腸道菌群失調存在相關性【3】。流行病學研究已經明確了高脂肪飲食和肥胖是MS的誘發因素，且與細胞免疫反應和CNS病變直接相關【4】。腸道菌群能夠將人體無法消化的膳食纖維加工成短鏈脂肪酸 (short chain fatty acids，SCFAs) ，SCFAs具有免疫調節作用。MS和炎症性腸病的動物模型研究表明，一些SCFAs，如丙酸，可顯著增加腸道相關的Treg細胞數量，降低全身免疫反應，起到緩解疾病的效果【5】。因此，通過腸道菌群產生的SCFAs緩解自身免疫反應，是治療MS等自身免疫疾病的潛在有效手段。
2020年3月10日，德國波鴻魯爾大學Aiden Haghikia教授團隊在Cell雜誌發表長文Propionic Acid Shapes the Multiple Sclerosis Disease Course by an Immunomodulatory Mechanism，通過分析MS患者腸道菌群結構及體內SCFAs水平，發現體內丙酸降低是多發性硬化症等自身免疫疾病的重要發病因素，補充丙酸能夠增強免疫細胞功能並改善線粒體穩態，延緩多發性硬化症的病程發展。
作者首先利用高效液相色譜-串聯質譜聯用技術 (LC-MS/MS) 檢測了MS患者人群與正常人群血液和糞便中的三種SCFAs——乙酸、丙酸和丁酸的含量是否存在差異，發現在所有調查的不同病程MS患者中丙酸含量均特異性降低。隨後作者進行了MS患者與正常人群的腸道微生物組學分析，以確定丙酸差異是否是由於腸道菌群組成變化導致的。結果表明，兩類人群腸道菌群結構雖未表現出較大差異，但MS患者體內一些產SCFAs菌的相對豐度降低，某些致病性菌的豐度上升。通過額外補充丙酸，MS患者體內Treg細胞數目顯著增加，Th17細胞數量減少，此外，給予風濕性關節炎患者補充丙酸同樣可以顯著增加Treg細胞數。因此，MS患者腸道內產SCFAs菌豐度下降會降低體內丙酸含量，導致Treg/Th17免疫調控的紊亂，而補充丙酸能夠顯著恢復MS患者免疫穩態的失調。此外，補充丙酸會特異性提高MS患者Treg細胞的抑制能力，抑制能力的提高有賴於Treg細胞功能的增強，而非細胞數目的增加。通過對MS患者長期補充丙酸後的臨床數據進行縱向評估，作者發現補充丙酸能有效降低MS患者的年復發率，並能延緩疾病的發展，長期補充丙酸能通過增加腦脊液中的丙酸含量誘導皮質下灰質的增加，起到改善疾病的效果。進一步研究發現，補充丙酸能誘導MS患者腸道內與Treg激活相關基因的表達和細胞因子IL-10分泌的增加，且IL-10對於丙酸在Treg功能調節中的作用是必需的。
隨後，作者繼續研究了丙酸增強MS患者免疫功能的機制。首先，作者發現MS患者Treg細胞線粒體不僅功能受損，而且表現出形態學上的異常表型，長期補充丙酸能夠恢復MS患者的線粒體呼吸功能和異常形態。這些發現表明，線粒體功能和完整性的異常是MS發病的重要因素，而丙酸能通過改善線粒體穩態緩解MS患者的病理反應。其次，通過丙酸補充前後MS患者外周血細胞的基因表達分析，作者發現T細胞特異性基因、核苷酸切除修復通路相關基因、T細胞受體信號相關基因以及T細胞激活相關基因表達上調；IL-10和TNF是MS患者補充丙酸後基因調控網絡中的兩個關鍵互作樞紐。此外，許多與線粒體有關的基因在丙酸處理後表達模式發生變化，這些基因表達的改變表明補充丙酸能增強MS患者的代謝效率，這與之前發現的長期補充丙酸能激活Treg細胞的線粒體呼吸相吻合。
綜上所述，本研究發現腸道微生物失調導致的體內丙酸降低是多發性硬化症病程發展的關鍵因素，補充丙酸能夠激活Treg細胞的功能，改善免疫失調和神經退行性病變等症狀，是多發性硬化症等自身免疫疾病治療的有效手段。本研究的重要性體現在首次通過將腸道微生物與腦-免疫軸相聯繫，揭示了丙酸的免疫調節功能，並在臨床上驗證了補充丙酸對自身免疫疾病的治療效果。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.035
製版人：珂
參考文獻
1. Haghikia A, Hohlfeld R, Gold R, et al. Therapies for multiple sclerosis: translational achievements and outstanding needs. Trends in molecular medicine, 2013, 19(5): 309-319.
2. Brownlee W J, Hardy T A, Fazekas F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: progress and challenges. The Lancet, 2017, 389(10076): 1336-1346.
3. Berer K, Gerdes L A, Cekanaviciute E, et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114(40): 10719-10724.
4. Olsson T, Barcellos L F, Alfredsson L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nature Reviews Neurology, 2017, 13(1): 25.
5. Haghikia A, Jörg S, Duscha A, et al. Dietary fatty acids directly impact central nervous system autoimmunity via the small intestine. Immunity, 2015, 43(4): 817-829.