馮先生（化名）剛進入了知天命的年齡段，卻突然發現自己得了淋巴瘤。
那是2017年7月的事，在一次正常的體檢中，醫生髮現馮先生體腹腔有多發腫大淋巴結。隨後做的腹膜後淋巴結活檢，病理結果為：非霍奇金淋巴瘤（濾泡性淋巴瘤，follicular lymphoma, 1-2級）。
醫院沒有給馮先生進行任何治療，只是每3個月進行一次全身淋巴結彩超。
解讀：濾泡性淋巴瘤是一種惰性淋巴瘤，一般進展比較緩慢。對於早期的患者，如果沒有什麼明顯的臨床症狀，現在的標準治療指導就是：觀察！
有一個研究對26個1級濾泡性淋巴瘤進行了超過6年的隨訪，這些患者都沒有接受任何治療，但是有一半的患者（13人）在隨訪期之內都沒有發生疾病進展；有6人出現局部病情進展，但是在放療之後獲得了完全緩解；只有7人出現遠端復發[1]。
在另外一個研究中，對43名1-2級的濾泡性淋巴瘤患者進行了超過7年的隨訪。同樣，這些患者也都沒有接受任何治療，結果有63%的患者（27人）在這7年的時間裡，都不需要接受什麼治療。只有病情進展的患者（一般在22個月左右發生），才需要治療。總體來說，對於這種以先觀察為主的治療措施，患者5年和10年的生存率分別為97%和85%，還是很不錯的 [2]。
不過，雖然「以觀察為主」是一個合理的方案，但也許還有更好一點的方案。有一個對6568名早期濾泡性淋巴瘤患者（1～2期，1～2級）的回顧性調查發現，如果患者接受了局部放療，5年總生存率為81%；相比之下，如果一開始只是觀察，5年總生存率要低一些，只有71% [3]。
按照醫生以「觀察為主」的建議，馮先生一直按時複查，病情也一直沒有出現顯著變化。
這樣就過去了兩年。
但是，在2019年7月的複查中，當馮先生平躺時，醫生可以觸摸檢查到上腹部一個腫物，而且在輕壓的時候，馮先生會有疼痛感。同時，馮先生還有低熱、盜汗的現象。
以為是感染所引起，醫院給予馮先生抗生素治療（頭孢克洛緩釋片，鹽酸莫西沙星，米諾環素等），但是效果都不佳。
在腹部CT檢查後，發現腹腔及腹膜後多發腫大淋巴結，符合淋巴瘤表現。進一步PET-CT檢查，發現右側頜下可見代謝活性增高的淋巴結（SUVmax：5.5），大小為2.5*0.7cm；腹盆腔多發腫大淋巴結，FDG代謝活性較高，結合病史考慮濾泡淋巴瘤大細胞轉化可能。
馮先生在8月底進行了腹腔鏡活檢，病理結果為瀰漫性大B細胞淋巴瘤。
萬幸的是，骨髓檢查未見腫瘤。
因為已經出現了進展，馮先生就開始了化療，從2019年9月至12月，先後接受了兩個療程的R－CHO化療（利妥昔單抗，環磷醯胺，表柔比星，長春地辛），兩個療程的R－CHOP（利妥昔單抗，環磷醯胺，表柔比星，長春地辛，潑尼松），一個療程的R－CHOPE化療（利妥昔單抗，環磷醯胺，表柔比星，長春地辛，潑尼松, 依託泊苷）。
在這個時候，醫院提出了自體幹細胞移植治療的建議。馮先生不確定到底需不需要做這個治療，於是找到MORE Health 愛醫傳遞，尋求第二診療意見。
3. 美國醫生的意見
愛醫傳遞安排的會診醫生，是美國賓夕法尼亞大學醫學院的淋巴瘤專家 Stephen J. Schuster 博士。
Dr. Schuster 認為馮先生患有濾泡淋巴瘤，後轉化為瀰漫性大B細胞淋巴瘤，但是仍然可能有殘餘的濾泡淋巴瘤。由於細胞上的CD10表達為陽性，說明淋巴瘤細胞來源於生髮中心（germinal center）；同時伴有c-myc表達，Ki67評分也比較高。目前因為小腸已經有病灶，按照Ann Arbor 病理分期的標準，馮先生的病理期是3BE期，危險分層為低中危級別。經過四個周期利妥昔單抗聯合蒽環類為基礎的化療後，病情出現部分緩解。
遺憾的是，在螢光原位雜交檢查中，並有報告C-MYC和BCL-2基因重排的結果，建議補充檢查該結果，因為它們對於預後有一定的指導意義。
對於治療，Dr. Schuster 認為目前的化療＋利妥昔單抗的治療是合理的選擇。在進行6輪治療後，需要PET複查，根據結果決定後續治療方案。
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如果獲得完全緩解（CR）：
後面可繼續兩年的利妥昔單抗維持治療，每2-3個月一次，持續2年，以防止濾泡淋巴瘤的復發。
如果兩年內復發，那很可能是瀰漫大B細胞淋巴瘤的復發，可重複進行化療和利妥昔單抗治療，如果達到完全緩解（CR），可以考慮自體造血幹細胞移植；如果只達到部分緩解（PR），則要考慮選擇CAR-T細胞治療。
如果是兩年之後復發，比如說4、5年後復發，那更可能是濾泡淋巴瘤的復發。
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如果只是部分緩解（PR）：
如果化療後只是獲得部分緩解，Deauville評分為3或4，那麼建議對殘留病灶進行活檢，以確定殘餘的是濾泡淋巴瘤還是瀰漫大B細胞淋巴瘤。
A. 如果是濾泡淋巴瘤，可使用利妥昔單抗維持治療；
B. 如果是瀰漫大B細胞淋巴瘤，則需要進行挽救性化療。根據挽救性化療後的結果，再決定最後是CD19 CAR-T細胞治療還是自體造血幹細胞移植
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如果挽救化療沒有達成完全緩解：進行CD19 CAR-T細胞治療
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如果挽救化療後達成完全緩解：推薦進行高劑量化療+自體造血幹細胞移植
如果化療後的Deauville評分為5，不管是濾泡淋巴瘤還是瀰漫大B細胞淋巴瘤，都應該按照上述的B方案。
小知識
Deauville評分系統：
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1分：沒有超出背景強度的FDG攝取量；
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2分：有FDG攝取，但強度≤縱隔；
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3分：疑似病灶FDG攝取量>縱隔，但≤肝；
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4分：疑似病灶FDG攝取量比肝臟的任何部位都有一些增加；
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5分：與肝臟任何部位相比，病灶FDG攝取量都明顯增加；
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X分：所顯示的FDG 攝取區域不太可能與淋巴瘤有關。
如果患者檢查結果的Deauville評分是1分或2分，可以認為是陰性；而如果是4分或5分，則認為是陽性結果。如果是 3 分，則應根據臨床情況進行解讀。
需要說明的是，自體造血幹細胞移植是為了治癒瀰漫大B細胞淋巴瘤，不能治癒濾泡淋巴瘤，只能是減緩其復發。
經過治療，患者的預後應該是比較好的。目前的治療包含有利妥昔單抗，轉化型瀰漫大B細胞淋巴瘤在治療後預後會很好；對於體內的濾泡淋巴瘤，因為發展緩慢，患者可以帶瘤生存很久，未來會有機會在新的治療後獲得治癒。
整體來說，如果馮先生在這次化療後達到完全緩解，那麼生存預期應該和同齡的一般健康人士差不多。
目前在美國進行的針對濾泡淋巴瘤的臨床研究中，CAR-T和雙特異性抗體都是最新的趨勢，CAR-T治療的數據多一些，但雙特異性抗體的臨床數據可能很快會趕上。需要注意的是，對於濾泡淋巴瘤來說，因為發展緩慢，如果沒有到非要治療不可的時候，應該還是以觀察為主。
關於複查的問題，在6輪化療結束之後，需要進行PET複查。如果小腸病灶還在，應該進行上消化道造影，來確定小腸受累部位是否存在腸道狹窄或穿孔的風險；如果小腸部位的病灶已經消失，而且患者也沒有其他症狀，就不需要做腸鏡來排除梗阻了。
在會診中，Dr. Schuster還回答了馮先生關於治療的一些具體問題。
請評價5次化療後的治療效果。再化療3次全部消除腫瘤的機率有多大？
化療4周期之後的PET/CT檢查，腹腔內病灶FDG代謝較前減低，呈現部分緩解，但高於肝臟代謝學反應（Deauville評分為4）。建議6周期後複查PET/ CT。在沒有新發病灶的情況下，如果有任何殘餘的腫瘤，只要FDG攝取活躍，都應進行活檢。
在不清楚殘餘病灶是濾泡還是瀰漫大B細胞淋巴瘤的情況下，無法估計使用更多化療以全部消除腫瘤可能性。
現在是否需要做幹細胞移植？如果移植，移植後復發率是多少？
病情分析及治療意見部分已經詳細給出了有關幹細胞移植的意見。移植後復發率取決於移植前的治療反應。如果沒有達到代謝學完全緩解，則傾向於選用CAR-T細胞治療。移植前達到代謝學完全緩解的患者，移植後復發率約為40-60%。
如果不做幹細胞移植，是否建議現在先把幹細胞採集出，以備後用？
不建議進行造血幹細胞採集。如果可以進行自體T細胞採集+凍存，且條件能符合日後商業化CAR-T治療細胞生產標準的話，可以考慮 。
患者的腫瘤是從濾泡轉化為瀰漫大B細胞的，請問本次化療前，是濾泡性腫瘤和瀰漫大B細胞性腫瘤同時存在嗎？
非常可能。
通過會診，馮先生了解到目前並沒有必要急於進行造血幹細胞移植，也沒有必要進行自體幹細胞採集。對於目前的化療方案，馮先生也加強了信心，也了解到化療後的結果很關鍵，決定了後續是否要進行維持治療還是其他治療。
第二診療意見，並不意味著就會多獲得一種治療方案。有時候，減少不必要的治療，可以避免走彎路，意義更重要。
最合理的治療，才是最好的治療。
希望馮先生的治療順利。
參考文獻：
1. Soubeyran, P., et al., Is there any place for a wait-and-see policyin stage I0 follicular lymphoma? A study of 43 consecutive patients in a singlecenter. Ann Oncol, 1996. 7(7):p. 713-8.
2. Advani,R., S.A. Rosenberg, and S.J. Horning, StageI and II follicular non-Hodgkin's lymphoma: long-term follow-up of no initialtherapy. J Clin Oncol, 2004. 22(8):p. 1454-9.
3. Pugh, T.J., et al., Improved survival inpatients with early stage low-grade follicular lymphoma treated with radiation:a Surveillance, Epidemiology, and End Results database analysis. Cancer,2010. 116(16): p. 3843-51.
（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。僅提供科普知識，具體診斷和治療方案，請相信正規三甲專科醫院的醫生。）