撰文 | 赤貞
責編 | 兮
腫瘤內，新生血管的大量形成被認為是癌症進展的主要驅動因素之一。新生血管的形成為腫瘤細胞生長提供了充足的氧氣和營養，而這一過程往往涉及內皮細胞的增殖與遷移、血管屏障的形成、及支持性壁細胞如血管周細胞的募集等步驟，細胞黏附因子在這一過程中發揮著重要作用。既往研究表明，在腫瘤新生血管中，細胞黏附因子受體整合素αvβ3的表達水平在內皮細胞及周細胞中均有上調，提示該整合素促進腫瘤血管生成。然而，以整合素β3為靶點的抗腫瘤藥物研究卻在臨床試驗階段失敗，提示整合素在腫瘤血管、腫瘤進程中所扮演的角色可能尚未被完全闡明。
近日，倫敦大學瑪麗醫學院Kairbaan M. Hodivala-Dilke教授課題組在Cell上發表文章Cancer Burden Is Controlled by Mural Cell-β3-Integrin Regulated Crosstalk with Tumor Cells，對整合素β3在腫瘤新生血管內皮細胞及周細胞中的功能機制進行了深入的探索。
研究者首先對整合素β3在人類腫瘤中的表達情況進行了分析，在人表皮黑色素瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、間皮瘤和ER陽性乳腺癌中，整合素β3僅在50%左右的腫瘤血管周細胞中有表達。此外，周細胞-整合素β3陰性的腫瘤血管比例還與腫瘤大小、腫瘤進展、腫瘤轉移及腫瘤復發情況呈正相關，這一相關性不受腫瘤內血管數量和密度的影響，提示整合素β3可能通過血管生成以外的途徑對腫瘤負荷進行調控。
為探究整合素β3調控腫瘤發生髮展的具體途徑，研究者構建了由pdgfr -cre誘導的腫瘤血管周細胞β3整合素全長缺失的小鼠模型（pdgfr -cre;β3fl/fl）。在該模型中，小鼠皮膚周細胞的pdgfr-cre無活性，而腫瘤血管周細胞中pdgfr-cre則活性較高；整合素β3的缺失既不影響整合素β1、β5亞基的表達，也不影響整體細胞存活率。
接下來，研究者通過皮下成瘤實驗和尾靜脈注射實驗對pdgfr -cre;β3fl/fl小鼠的荷瘤生存能力進行了探究。注射B16F0、LLC或E0771腫瘤細胞後，pdgfr -cre;β3fl/fl小鼠的腫瘤原發灶生長速度和腫瘤細胞增殖速度均明顯高於野生型小鼠，但腫瘤灶內的血管數量、密度、血管功能並無差異。當研究者野生型小鼠同時注射B16F0細胞和整合素β3缺失的周細胞時，腫瘤生長速度明顯高於同時注射B16F0和野生型周細胞的野生型小鼠，但兩者的周細胞存活率並無差異。在體外條件下，經整合素β3缺失的周細胞處理的條件培養基能夠顯著增加腫瘤細胞數量，提示整合素β3可能通過旁分泌途徑調控腫瘤細胞的生長。
接下來，研究者對整合素β3調控腫瘤細胞生長的分子機制進行了深入研究。研究者通過蛋白質組學、免疫印跡、免疫螢光、Crispr-knock out等實驗證實，在β3整合素缺失的周細胞中，酪氨酸激酶FAK的表達水平顯著上調；高表達的FAK磷酸化其底物HGFR、Akt（S473、S536），激活Akt信號通路；活化的p-HGFE和p-Akt進一步激活下游NF-kB信號通路，上調p65的磷酸化水平，並最終上調細胞因子sICAM-1、IL-1β、CXCL1、CCL2和TIMP-1的表達水平。這些細胞因子被分泌至周細胞外後，通過與腫瘤細胞表面的CCR2受體結合，上調腫瘤細胞內的MEK1/2磷酸化水平，激活MAPK信號通路，促進腫瘤細胞的生長。CCL2/CCR2互作還可以激活腫瘤細胞中的ROCK2信號通路，上調肌球蛋白輕鏈2（MLC2）的磷酸化水平，增強肌球蛋白的收縮能力，從而促進腫瘤的生長。
總之，Kairbaan M. Hodivala-Dilke教授課題組的研究首次闡明了腫瘤血管周細胞中的整合素β3能夠通過旁分泌作用直接影響腫瘤的生長，揭示了周細胞除支持血管之外的生理功能，為腫瘤治療提供了新的思路。
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