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原文作者：Irene Gallina &Julien P. Duxin
酒精代謝的一個副產物會通過交聯DNA正反鏈來破壞基因組。研究發現了一種逆轉這種損傷的安全機制，或能為藥物研發開闢新的途徑。
醛是一類高度活躍的分子，可以從環境進入人體，也可以由細胞代謝過程而產生。與人類健康息息相關的一種醛類物質是乙醛，細胞在代謝攝入的酒精時會產生乙醛。如果乙醛在細胞內堆積，就會與DNA發生反應，並將雙鏈交聯起來，形成一種非常有害的DNA損傷——鏈間交聯[1]（ICL）。許多抗癌藥物也會產生ICL來殺死腫瘤細胞。Hodskinson等人[2]在《自然》發表的文章報導了一種乙醛誘導ICL的修復機制，他們發現的這種修復機制比常規機制更安全。
ICL修復失效與罕見遺傳病范可尼貧血症（FA）有關。有22個FANC基因可以編碼參與ICL修復的蛋白，任何一個發生突變都會導致這種疾病[3]。FA患者具有基因組不穩定、骨髓衰竭和過早老化的症狀，患癌的風險也偏高。自1970年代以來，科學家已知FA患者的細胞對ICL誘導藥物非常敏感[4]。但直到2011年，研究人員才通過遺傳證據表明，乙醛導致的DNA損傷是FA的一個致病因素[5]。不過，這一損傷如何修復當時尚不知曉。
自從在小鼠體內發現幫助小鼠防禦乙醛的雙層系統後，清除細胞中的這一高度活躍分子以防止DNA損傷免就顯得很有必要[5]。第一層保護涉及乙醛脫氫酶2（ALDH2），這種酶將乙醛轉化為無害的醋酸鹽分子（圖1）。這種酶的失活在亞洲人中較常見，它還與酒精緻癌發病率高有關[6]。第二層保護是對乙醛導致的DNA損傷進行修復。
圖1|細胞對乙醛的防禦。當人體攝入酒精後，酒精在肝臟中被乙醇脫氫酶（ADH）轉化為有毒的乙醛。乙醛也可以通過其他代謝途徑產生，或從環境中獲得（圖中未顯示）。乙醛經乙醛脫氫酶2（ALDH2）解毒，但有些情況下會在細胞中累積，並在DNA分子鹼基之間形成鏈間交聯（ICL）。這種損傷可以通過范可尼貧血通路修復，修復過程會讓ICL任意一邊的DNA鏈斷裂。但是，DNA斷裂有潛在的危害，還會導致有害的染色體重排和癌症。Hodskinson等人[2]報導了ICL修復的另一種途徑：被切斷的是鏈間交聯而非DNA鏈。這樣可以完全還原其中一個已交聯的鹼基，並在另一個鹼基上留下加合物。該修復過程可防止染色體重排。
小鼠中FA的特徵為FANC和ALDH2基因的聯合失活，因此推斷ICL是乙醛導致的細胞毒性（細胞殺傷）損傷[5]。在日本FA患者中觀察到的FA嚴重程度與存在ALDH2突變相關也佐證了這一觀點[7]。然而，現有技術無法在細胞內或體內系統中直接研究這些交聯。因此，乙醛誘導的ICL是否會在FA患者體內累積仍是需要解答的關鍵問題。
先前報導的源自蛙卵的無細胞體外系統[8]被廣泛用於研究其它藥物（如抗癌藥順鉑）誘導的ICL的修復機制[9]。該系統可以對含有單一特定位點DNA損傷的DNA分子進行分析。對於順鉑誘導的ICL來說，無細胞系統揭示了依賴於FANC蛋白的複雜修復機制[9, 10]。這一修複方式需要DNA的複製，還需要切斷DNA雙鏈實現「脫鉤」並清除ICL（圖1）。
Hodskinson等人迎難而上，嘗試合成包含單個特定位點乙醛ICL的DNA分子，並研究了這種損傷如何在無細胞系統中修復。他們發現，修復過程需要激活FA通路（一種涉及FANC蛋白的機制）。這與發現防止乙醛破壞的雙層系統需要FANC蛋白這一基因證據相符。然而，出乎意料的是，作者發現大約半數的交聯會通過第二種更快的機制修復。進一步的研究顯示，第二種機制也涉及DNA複製，但獨立於FA通路。
沒想到的是，在這條快速修復途徑中，DNA鏈沒有被切割，很有可能是交聯內的ICL被切割了。這種修復模式可以使交聯恢復到DNA一條鏈上的鹼基未受損的狀態，同時另一條鏈上會留下加合物（圖1），專門的DNA複製酶便能繞開此處，完成修復。這種機制使人聯想到藥物補骨脂素導致ICL的修復機制[11]，但涉及的酶不同。DNA斷裂與基因組重排相關，是癌症和衰老的標誌之一——通過避免DNA斷裂，這一快速修復機制顯然比FA途徑更具優勢。綜上所述，Hodskinson和同事的研究結果對於乙醛導致的交聯如何從DNA中清除給出了全面的分析，同時也支持了這些損傷對FA有貢獻的觀點。
作者沒有鑑定出新修復途徑中切割交聯的蛋白。因此，我們只能推斷這種交聯斷裂要麼是在DNA解旋複製時產生的機械力的作用下自然發生的，要麼是酶促作用的結果。如果是酶促作用，那麼確定該修復通路的成分將有難度，但也有機會發現新的治療可能：刺激該通路或許能減輕FA的症狀，或降低酒精緻癌的發病率。
鑑定出參與交聯斷裂的蛋白，還可以讓研究人員通過體內實驗測試新的修復途徑受損是否會增強乙醛的毒性，特別是在乙醛未經代謝解毒的情況下。此外，參與此通路蛋白的編碼基因的突變，或許也能揭示出患有FA樣疾病的新人群。Hodskinson和同事的研究還表明，有必要開發出更好的實驗方法來研究ICL和其他類型的細胞DNA損傷。通過研究乙醛等化合物或體內其他誘變劑誘導的特定DNA損傷的修復過程，有望破解抵禦細胞毒性DNA損傷的其他細胞防禦機制。
參考文獻：
1.Wang, M. et al. Chem. Res. Toxicol.13, 1149–1157 (2000).
2.Hodskinson, M. R. et al. Nature 579, 603–608 (2020).
3.Fiesco-Roa, M. O., Giri, N., McReynolds, L. J., Best, A. F. & Alter, B. P. Blood Rev.37, 100589 (2019).
4.Sasaki, M. S. & Tonomura, A. Cancer Res.33, 1829–1836 (1973).
5.Langevin, F., Crossan, G. P., Rosado, I. V., Arends, M. J. & Patel, K. J. Nature 475, 53–58 (2011).
6.Chang, J. S., Hsiao, J.-R. & Chen, C.-H. J. Biomed. Sci.24, 19 (2017).
7.Hira, A. et al. Blood122, 3206–3209 (2013)
8.Walter, J., Sun, L. & Newport, J. Mol. Cell 1, 519–529 (1998).
9.Räschle, M. et al. Cell 134, 969–980 (2008).
10.Knipscheer, P. et al. Science 326, 1698–1701 (2009).
11.Semlow, D. R., Zhang, J., Budzowska, M., Drohat, A. C. & Walter, J. C. Cell 167, 498–511 (2016).
原文以A safe fix for alcohol-derived DNA damage為標題發表在2020年3月4日的《自然》新聞與觀點上
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Nature|doi:10.1038/d41586-020-00462-1
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