阿爾茨海默症（AD）是導致認知下降、記憶丟失最終影響日常執行功能的一種神經退行性障礙。其標誌性特徵如大腦中老年斑的形成、神經纖維的纏結、神經膠質細胞增多以及炎症反應等。然而，其原因依然是未解之謎。
越來越多的證據表明病原體參與了AD的發展，其中I型單純皰疹病毒（herpes simplex virus type I , HSV-1）作為潛在的致AD病原體受到了越來越多的關注。美國塔夫茨大學David L. Kaplan 團隊描述了一種多學科融合製作生理相關人體組織的方法，利用人類誘導的神經幹細胞（human-induced neural stem cells, hiNSCs）和HSV-1感染生物工程改造的3D大腦模型來研究AD。其成果發表在ScienceAdvances雜誌上。
該文章提供了由皰疹引起的AD模型，該模型模擬了在完全沒有任何外源性AD介質下具有多細胞澱粉樣斑塊形成、神經膠質增生、神經炎症及功能降低等特徵病理改變，為未來治療AD潛在下游藥物靶點的鑑定提供新模型。
1，AD流行病學及病原體假說
AD是一種進展性神經退行性疾病，造成嚴重的認知下降、早期記憶缺失、語言功能受損、最終引起日常活動能力喪失。中國是痴呆患者最多的國家，發病率約占中國總人口的6.19%（World Alzheimer Report, 2015），占世界痴呆人口總數的25%。隨著人口老齡化的不斷加劇，加上目前並無醫療手段治癒或至少阻止這種破壞性疾病的進展，全球AD的罹患率及造成的家庭社會負擔均將極速增加。對病因的探索是制定治療疾病策略的基石，人類疾病相關離體組織模型的建立為病因的探索提供了探索及可操作驗證平台。
澱粉樣斑塊蛋白（Aβ）的沉積作為AD最重要的標誌性特徵之一，約90%屬於Aβ1-40亞型，另外10%為Aβ1-42亞型。其中Aβ1-42亞型以單體或寡聚物形式存在。實事上，Aβ1-42單體具有神經保護、抵抗由營養匱乏和興奮性毒性造成的神經元失活的作用，而這些單體聚集成寡聚體，生成有助於老年斑形成的原纖維，最終形成老年斑並與AD中神經毒性相關。
越來越多的證據表明病原體參與了散發性AD的發展。AD病原體假說提出，各種各樣的病原體可作為誘因來誘導和/或導致Aβ1-42單體的積累。很多病原體能夠避開宿主特別是免疫功能低下和/或老年人的免疫應答並滲透進入大腦，造成潛伏及潛在的慢性感染。反過來，這些病原體繼續誘發反應性神經膠質增生和促炎反應，最終導致進展性神經變性和痴呆。HSV-1是一種嗜神經性雙鏈DNA病毒，通常以潛伏狀態存在於整個周圍神經系統中，擁有滲透入血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的能力，越來越多的證據表明HSV-1在AD的發展中具有潛在的因果關係。
2，HSV-1感染誘導的hiNSCs病理變化
暴露在低水平HSV-1下可引起hiNSCs顯著細胞形態學改變，24小時後即可檢測出被感染的細胞，表達HSV-1感染的細胞數量隨時間增多，且這些細胞具有感染其他細胞的能力。高水平HSV-1感染引起細胞凋亡。培養4天後的hiNSCs利用HSV-1感染3天後，Aβ1-42含量特異性顯著增加，促進Aβ過表達的早老基因（presenilins 1/2, PSEN1/2）表達升高，神經膠質增生且神經炎症過度活化。
但是值得討論的是，裂解形成Aβ產物的澱粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）及促進APP裂解的β-分泌酶（enzyme β-secretase,BACE1）的含量卻顯著降低（圖1）。一方面，BACE1的降低可能是hiNSCs 分化受損的結果；另一方面，BACE1是介導APP水解的第一階段，反應時間早；而且，BACE1在APP以外的其他功能中起作用，相同的，其他具有相同或相似生理作用的酶類或許在HSV-1感染模型中起到了增加Aβ的功能。多方面的原因導致BACE1含量在HSV-1感染的hiNSCs模型中含量降低。
3，VCV降低HSV-1誘導的散發性AD表型
伐昔洛韋（VCV）是治療HSV-1感染最常用的抗病毒藥物，直接靶向被感染細胞的DNA複製。本研究中，VCV導致HSV-1感染顯著減少，同時顯著降低Aβ陽性纖維斑塊狀形成物（PLFs）平均數量及大小，並幾乎將AD所有標誌物如APP，BACE1,PSEN1和PSEN2恢復到對照值。VCV治療由HSV-1感染的hiNSCs還可減少神經膠質瘤和神經炎症（圖2）。
4，HSV-1誘導的hiNSC 3D腦組織生理表型
甜甜圈樣 hiNSC 3D腦組織模型培育4周後，利用低水平HSV-1 感染1周，模型組織出現神經元缺失，Aβ陽性並出現PLFs，BACE1含量降低，PSEN1/2上調，膠質及神經炎性活化等與hiNSC細胞相同的AD樣表型。表明該3D模型可很好的模擬皰疹病毒誘導的AD。
5，總結及展望
自然散發性AD，因病因複雜不確定以及疾病進展緩慢，對體外人類模型提出了巨大的挑戰。迄今為止，尚未有研究利用3D人類腦模型表現皰疹病毒對AD的直接因果關係。
本文將hiNSC技術與HSV-1生物工程結合，首次建立快速、可再生、穩健、有散發性AD生理相關的3D人類腦組織模型，該模型涵蓋Aβ斑塊形成，神經元丟失，神經膠質細胞過度活化，神經炎症以及神經網絡功能性降低等多方面人類疾病的生理表現，解決了研究散發AD疾病的關鍵需求。
本研究表明HSV-1感染導致該模型較大、多細胞、PLFs，內源性已知AD介質PSEN1和PSEN2的表達升高，並誘發神經膠質反應及神經炎症水平升高，而抗病毒藥物可以減少這種AD樣表型，提示抗病毒干預措施可能對臨床AD的預防和/或治療有效。該模型將為進一步闡明散發性AD機理提供平台，最終服務於開發更有效的策略來治療這種複雜且具有破壞性的疾病。
參考文獻：Dana M. Cairns, et al. A 3D human brain–like tissue model of herpes-induced Alzheimer’s disease. Science Advances. 06 May 2020 : eaay8828.
編譯作者：Helen (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)