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作者：Walter
導 讀：胰腺癌早期診斷困難，病程短，發病速度快，是預後最差的惡性腫瘤之一。胰腺癌IV期患者確診後生存期小於一年，5年平均生存率小於1%。大多數胰腺癌均具有高度侵襲性，現有的基因組學證據也提示這種疾病具有同質性，均與發KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4等癌症相關基因反覆突變有關，然而，這無法解釋患者的臨床治療反應的明顯異質性。
加拿大安省癌症研究所和多倫多大學的Faiyaz Notta課題組舉出基因組學和轉錄組學的分子證據，1月13日在Nature Genetics上發表了新的胰腺癌分型方法。
首先，研究者們對現有的基因組學證據產生質疑：如果大多數胰腺癌通過類似的突變途徑發展，那麼臨床異質性是如何產生的呢？原發性和轉移性腫瘤之間的突變異質性，真的只是基質細胞等導致非遺傳學影響的結果嗎？研究者們認為，前期的基因組學數據是有缺陷的：IV期胰腺癌占患者總數的一半以上，調查僅基於早期患者，囊括範圍不全；使用細胞數較低的腫瘤，易受基質細胞浸潤導致基因組不純；聚焦於易於檢測的點突變，而忽略了基因拷貝數等重要信息。
因此，研究者們於2015年12月啟動了COMPASS實驗，招募314名IV期胰腺癌患者，使用雷射捕捉顯微切割技術（LCM）純化腫瘤樣本，得到了330份全基因組測序（WGS）數據和248份全轉錄組測序數據（RNA-seq）。基於以上數據，研究者們依據其獨特的分子特徵，將臨床上模糊的胰腺癌分類（基底樣型和典型性型）重新定義為5類：基底樣A型、基底樣B型、混合型、典型性A型和典型性B型胰腺癌。
胰腺癌新分類
典型性A型和B型腫瘤通常發生在胰腺癌早期；基底樣A型腫瘤表現出化療抗性和更高的致死率，在胰腺癌晚期的占比更高；基底樣B型和混合型通常表現為可切除的原位腫瘤。（混合型腫瘤的特徵與先前兩類定義均不同，故名。）
胰腺癌新分類和病程的關係
研究者們通過scRNA-seq發現，同一個腫瘤中基底樣和典型胰腺癌細胞共同存在，兩者比例呈負相關；上皮間質轉化過程（EMT）與基底樣信號的表達呈正相關。EMT酯上皮到間質細胞的轉化，賦予細胞轉移和入侵的能力，這提示基底樣信號與胰腺癌細胞轉移和浸潤的能力有關，證明新的分類與疾病進程的相關性。
scRNA-seq測序追蹤基底樣和典型性細胞相關信號
接著，研究者們進行全基因組數據特徵，發現基底樣A 型和B型腫瘤中EMT和TGF-β的信號富集，其中TGF-β通路傳導的關鍵環節SMAD4基因的完整度較其他亞型的胰腺癌更高。另外，基底樣A 型和B型腫瘤富含CDKN2A（E2F靶標）和TP53突變。
典型性A型和B型腫瘤的標誌是上調的胰腺譜系分化相關的轉錄因子（如HNF1A、HNF4G、GATA4、GATA6、ONECUT2和NKX2-2等），其中僅GATA6被反覆擴增，較其他亞型具有更高的基因拷貝數。值得注意的是，GATA6是正常胰腺的外分泌作用的關鍵基因，在某些典型性A型和B型腫瘤基因組擴增不顯著，但在導管和腺泡和腫瘤的表達均上調，說明典型性細胞與胰腺癌發病機制密切相關。
疾病進程相關的基因表達改變
KRAS基因編碼MAPK/ERK信號通路途徑中的GTP酶——K-Ras的蛋白，負責將細胞生長、增殖、分化和成熟的信號傳遞到細胞核。研究者們發現在基底樣B型腫瘤中，KRAS突變體擴增導致的等位基因失衡機率增加，進而探究這種失衡是否等參與定義進一步定義腫瘤亞型。
研究者發現轉移性基底樣A型和B型腫瘤中，KRAS偏向等位基因嚴重失衡，其基因組倍增頻率較原發性腫瘤顯著升高。為了探究這一現象的臨床應用，研究者們根據KRAS等位基因失衡的程度將胰腺癌患者分為三組：正常組、輕度失衡組和高度失衡組，對其進行RECIST評估實體瘤對化療的反應，發現高度失衡組耐藥性顯著更高、總體預後更差，說明能通過KRAS等位基因失衡狀態預測並鑑別胰腺癌化療的臨床效果。
基因拷貝數與胰腺癌分子亞型
這項研究突破了臨床對胰腺癌模稜兩可的分類，闡明疾病亞型和病程階段的分子特徵，為胰腺癌患者制定分階段、分亞型的精準化臨床治療策略提供依據，同時也為胰腺癌藥物研發貢獻了潛在靶點！
參考文獻：
Michelle Chan-Seng-Yue, et al. Transcription phenotypes of pancreatic cancer are driven by genomic events during tumor evolution. Nature Genetics. 13 Jan, 2020.
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