谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑氯胺酮具有快速的抗抑鬱作用。儘管進行了大量的研究，但氯胺酮在重度抑鬱症(MDD)中的作用機制仍未確定。
卡羅林斯卡學院的研究人員報告說，他們已經確定了該藥物的一個關鍵靶點：大腦中特定的5-羥色胺受體。研究結果發表在《轉化精神病學》上，為研製新的、更有效的抗抑鬱藥帶來了希望。
在瑞典，抑鬱症是最常見的精神病診斷，十分之一的男性和五分之一的女性都會在人生的某個階段患上抑鬱症。15%到30%的患者在前兩次治療中沒有得到幫助，在這種情況下，抑鬱症被認定為難治性。
研究表明，低劑量的麻醉藥氯胺酮對某些患者能迅速起作用，但確切的作用機制尚不清楚。最近，美國和歐盟已經批准了一種含有氯胺酮的鼻噴霧劑，用於治療難治性抑鬱症患者。
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在齧齒動物中，人們發現氯胺酮的抗抑鬱作用依賴於對α-氨基-3-羥基-5-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸（AMPA）和5-羥色胺（5-HT）1B受體。大腦邊緣區域5-HT1B受體結合低，是MDD中的重複發現。在非人類的靈長類動物中，輸注氯胺酮後，腹側紋狀體(VST)中5-HT1B受體結合AMPA依賴性增加。
瑞典卡羅林斯卡學院的研究人員使用正電子發射斷層掃描(PET)相機與氯胺酮治療相結合，對研究參與者的大腦進行了成像。
研究招募了30名選擇性5 -羥色胺再攝取抑制劑耐藥的MDD患者，隨機接受0.5mg/kg氯胺酮或安慰劑輸注雙盲單藥治療。治療前和治療後24-72小時分別用5-HT1B受體選擇性放射性配體[11C] AZ10419369和正電子發射斷層掃描（PET）檢查。
在研究的第一階段，30名難治性抑鬱症患者被隨機分配到氯胺酮輸注組(20人)或安慰劑(生理鹽水)組。這是一項隨機的雙盲研究，因此患者和醫生最初都不知道誰接受了活性物質。在輸注前和輸注後24-72小時內，研究人員用PET相機對參與者的大腦進行了成像。
在接下來的階段，那些希望使用氯胺酮的人(29人)每周兩次接受氯胺酮治療，持續兩周。結果是，根據抑鬱評定量表，70%以上接受氯胺酮治療的患者對藥物有反應。
- 與安慰劑相比，氯胺酮治療的患者總體5-HT1B受體結合沒有顯著改變。
- 氯胺酮治療1次後，海馬區5-HT1B受體結合增加16.7% (p=0.036)。
- 基線時VST中的5-HT1B受體結合與MDD症狀評分(r=−0.426,p=0.019)相關，並與氯胺酮引起的抑鬱症狀減輕有關(r=−0.644,p=0.002)。
- 總之，氯胺酮治療後，MDD患者抑鬱症狀的減輕與基線VST的5-HT1B受體結合呈負相關。
- 應進一步研究5-HT1B受體在氯胺酮抗抑鬱作用機制中的作用，並以5-HT1B受體作為MDD治療反應標誌物。
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該研究的第一作者Mikael Tiger說：「這是世界上同類研究中規模最大的，我們不僅要研究其作用的程度，而且還要研究氯胺酮是否通過5-羥色胺1B受體起作用。我們和另一個研究團隊之前就發現，抑鬱症患者的大腦中存在低密度的5-羥色胺1B受體。」
5-羥色胺在抑鬱中起著關鍵作用，低水平的5-羥色胺被認為與更嚴重的疾病有關。在神經元表面，該神經遞質有14種不同的受體。在參與者的PET成像中，研究人員使用了一种放射性標記，它可以與5-羥色胺1B受體結合。
結果發現，氯胺酮通過這些受體以一種以前未知的作用機制運作。與這個受體結合會減少5-羥色胺的釋放，但會增加另一種叫做多巴胺的神經遞質的釋放。多巴胺是大腦獎勵系統的一部分，可以幫助人們體驗對生活的積極感受，而這正是抑鬱症患者所缺乏的。
該研究首次證明，氯胺酮治療增加了5-羥色胺1B受體的數量。氯胺酮的優勢是起效迅速，但同時，它是一種可導致上癮的麻醉藥物。
因此，在未來的研究中檢驗這種受體是否能成為一種新藥物的靶標將是很有趣的，這種藥物是一種新的、有效的、同時沒有氯胺酮副作用的藥物。