近年來，被稱為「第四種療法」的免疫治療是國內外腫瘤治療研究領域的絕對熱點，可以稱之為一次革命性的突破。早在2013年，《科學》雜誌評出的年度十大科學突破排行榜中，免疫治療就已高居榜首。

其中，細胞免疫療法一直備受矚目和期許，尤其在占比高達90%的實體瘤領域，醫學界一直在探尋採用自身免疫系統攻擊癌症的療法，並做出了各式各樣的大膽嘗試！

就在剛剛落下帷幕的ASCO盛會上，除了有經典的治療產品CAR-T、TCR-T等技術，還有眾多新型細胞免疫技術被公布於世，給了我們無限遐想。除了「編輯」T細胞外，還可以提取「精英」T細胞，即所謂的TILs（腫瘤浸潤淋巴細胞）療法，真可謂是「爭奇鬥豔」！那麼接下來，小編將為大家介紹這款「另類」的細胞免疫療法。

潛力股：TILs療法率先宣戰實體瘤，有望早日上市！

TILs療法，簡單點講就是將手術切除的腫瘤組織中的淋巴細胞分離純化，挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細胞，擴增活化後回輸。這類療法擁有30多年的歷史，最早用於惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都給出了不俗的數據。

去年的ASCO會議上，基於TILS細胞的創新型療法LN-145和LN-144(Lifileucel）在治療宮頸癌和黑色素瘤的臨床結果一經公布，就引起了醫學界的廣泛關注，其中黑色素瘤中的TIL治療具有持續數十年的完全應答（CR）的潛力，這種長期的作用歸功於記憶T細胞的持久性。我們一起來看看TILs療法目前在各類實體腫瘤中取得的進展。

DCR達80%，Lifileucel對抗晚期黑色素瘤絕不手軟！

【早年研究】

2011年，美國國家癌症研究所（NCI）外科主任Steven A. Rosenberg團隊在國際頂級期刊《Clinical cancer research》上發表了關於TILs療法治療轉移性黑色素瘤的2期臨床研究數據。

結果顯示，TILs治療黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）為56％，完全緩解率（CR）高達24％。

此項研究表明，浸潤腫瘤的免疫細胞數量與患者的生存機會成正比。黑色素瘤是具有相對高的突變負荷的癌症之一，腫瘤被這些免疫細胞潤，參與早期試驗的一些患者對這種療法的反應持續了十多年。

【近期熱點】

在今年的ASCO會議上，基於TILS細胞的創新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結果，再次引起了轟動。

何謂Lifileucel療法？

Lifileucel（LN-144）是由Iovance公司研發的基於自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的專門針對黑色素瘤的免疫療法，這是一種基於T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。

C-144-01是一項2期臨床試驗，招募66例已被診斷患有IIIc期或IV期轉移性黑色素瘤的患者。患者的特點均為至少接受3~4種全身性治療失敗後的患者，同時還接受過PD-1抑制劑治療。其中80%的患者接受過CTLA-4抑制劑治療，23%的患者接受過BRAF/MEK抑制劑組合治療。

該臨床試驗旨在確定TIL治療療法LN-144是否安全有效地治療轉移性黑色素瘤（幫助患者延長壽命和/或減緩癌症進展）。

亮眼數據：

1.疾病控制率（DCR）高達80.3％；

2.客觀緩解率（ORR）達到36.4%；

3.中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續時間。

4.需要特別提出的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益於TIL療法。

全球腫瘤醫生網專家點評：

這些患者基本上是臨床上用盡了治療方案，步入極晚期的患者，還有44%的患者甚至存在肝或腦轉移。

這款TILs療法的效果真的令人驚喜，尤其適用於使用PD-1治療後發生進展，且無更好的治療選擇的患者。

【典型病例】

一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現廣泛轉移，在接受TILs療法後一個月病灶明顯縮小，治療6個月達到完全緩解，治療兩年後仍然處於完全緩解狀態，並且體內持續存在腫瘤反應性CD8+T細胞。

開啟長生存期，TIL療法給PD-1耐藥NSCLC患者帶來曙光

近些年來靶向治療和免疫治療的發展，讓發病率和死亡率居於首位的肺癌日漸趨於慢病化。尤其是在PD-1發生耐藥後，很多患者通常覺得恐慌和害怕。

在今年舉行的AACR會議上，一項由美國知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt ）開展的基於TIL細胞治療的Ⅰ期臨床結果公布：

這項試驗共有32名患者參加，最終有16名患者接受TILS治療，其中12名患者可以評估。在平均隨訪1.4年時，3名患者病情緩解，其中兩名完全患者，並且已超過一年。另一名患者的緩解即將得到確認。

大部分患者在接受TILs治療後，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療後的第一次CT掃描時，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！

因此，在PD-1治療後，TILs療法仍具有令晚期轉移性非小細胞肺癌達到持久緩解的能力，這是非常了不起的，期待這款療法能加大研究，早日獲批上市，為晚期患者的生命持續續航！

DCR達89%！晚期宮頸癌LN-145療法獲FDA突破性療法稱號！

2019年6月，FDA批准腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用於實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批准，這將是首款用於實體瘤的細胞免疫療法，將給癌症患者帶來巨大的生存獲益。

FDA此次授予是基於正在進行的第二階段innovaTIL-04(C-145-04)積極的試驗的數據，摘要數據顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應率(ORR)為44%。

在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。

　　結果顯示：

　　1、44%(12名)的患者有效果，包括1名完全應答，9名部分應答和2個未確認的部分應答;

　　2、疾病控制率為89%;

　　3、中位隨訪時間為3.5個月，12例患者中有11例持續應答;

　　4、沒有任何嚴重的副作用發生。

　　5、疾病控制率89%!首個迎戰實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號!

量身定製，TILs療法精準殺滅腫瘤細胞

除了上述提到的重要癌種外，TILs療法還在頭頸鱗狀細胞癌、晚期結直腸癌、晚期膽管癌、晚期乳腺癌等實體瘤方面取得了顯著的療效！

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其實，TILs療法尤其獨特之處，與一般的細胞免疫療法有很大的差別，被認為是為患者「量身定製」。

1 免疫細胞來源不同

TIL的免疫細胞來自於腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液。這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液裡面分離的免疫細胞，不到0.5%。

2 利用突變精準識別癌細胞

這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變，之後利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最後提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。

3 聯合PD-1抑制劑效果更佳

這些免疫細胞經過體外培養後，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種「明星抗癌藥」PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬於另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌症中有顯著的效果。

TILs新療法獨特的製備方式

（1）得到患者的腫瘤組織塊，其中混雜著體積較大的腫瘤細胞以及體積小而圓的T淋巴細胞；

（2）將不同種類的T淋巴細胞在細胞板上克隆化，並加入高濃度的IL-2來選擇培養;

（3）在IL-2的刺激下不同種類的T淋巴細胞都得到了克隆擴增，形成了細胞群;

（4）用患者的腫瘤細胞和擴增後的T淋巴細胞反應，凡是能夠發生殺瘤效應的T淋巴細胞群作為陽性TIL群留下(紅色)，其餘的丟棄;

（5）用負載了腫瘤特異性抗原的樹突狀細胞(DC)進一步擴增培養腫瘤特異性的TIL；最後，回輸給預先做了清髓的腫瘤患者。

TILs療法最新臨床試驗招募信息

目前，這款新型的免疫療法暫未上市，但在全球範圍內開展了多項針對各類實體腫瘤（非小細胞肺癌，結直腸癌，卵巢癌，黑色素瘤...)的臨床試驗，申請流程如下：

1.按要求將病歷資料提交至全球腫瘤醫生網醫學部；

2.醫學部初步評估後匹配合適的臨床試驗；

3.向相應的試驗中心提交病歷資料；

4.評估通過後協助患者參加臨床試驗。

小編有話說

近年來，科學家們已經做出了相當大的努力來開發新的細胞免疫療法攻克實體瘤的障礙。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗數據能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示TILs細胞療法治療眾多實體瘤的真正實力。

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