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不孕不育是一個全球範圍的威脅人口健康的醫學及社會問題。據研究顯示，在過去的40多年內世界範圍內男性精子數目下降超過50%【1】。2010年公布的中華醫學會泌尿學會和中華醫學會男科學分會的調查也顯示，我國成年男子精液生成量比100年前減少一半。2012年不孕不育調研發現，我國的育齡夫婦中不孕不育人群比例已從2009年的3%迅速上升到了12.5%-15%，接近於已開發國家的15%-20%【2】。過往的大量研究已表明工業污染、飲食變化、生活方式等因素都在影響男性生殖健康。隨著物質生活水平的提高，肥胖/高糖高脂的「西方化」飲食對男性生殖的影響引起了廣泛關注，並在臨床研究中得到證實【3】。在基礎研究中，通過對高脂飲食（HFD）誘導的肥胖動物模型的研究，也證實了肥胖可以影響精子發生【4】，甚至可通過表觀遺傳（甲基化修飾等）引起F1代的代謝紊亂【5】。然而，飲食結構改變引發的不僅是身體代謝問題（高血糖、高血脂、高血壓），被稱為「人體第二基因組的」腸道微生物也在隨之發生變化。腸道微生物作為宿主腸道的第一道屏障，在宿主的免疫調控、物質攝入等方面都發揮著不可忽視的作用。大量研究已表明，人體腸道菌群的失衡可能會導致多種慢性疾病的發展，如肥胖、癌症、炎症性腸病、糖尿病【6】和神經退行性疾病【7】，可見腸道微生態的穩定對維持機體健康有著重要意義。然而，高脂飲食所誘發的腸道菌群失衡是否會影響生殖系統仍舊是一個還未系統探索的領域。
2020年1月3日，廣東工業大學生物醫藥學院和東部戰區總醫院生殖醫學中心的趙子建教授、姚兵教授、李芳紅教授和陳浩教授合作（論文的第一作者為廣東工業大學生物醫藥學院丁寧博士）在Gut期刊上發表文章Impairment of spermatogenesis and sperm motility by the high-fatdiet-induced dysbiosis of gut microbes，公布了「高脂肪飲食引起的腸道菌群失調會影響男性精子發生和運動」的研究成果【8】。該團隊首次在國際上提出高脂飲食誘導的腸道菌群失衡與精子發生缺陷存在密切聯繫，並提出由高脂飲食誘導的菌群失衡所引發的內毒素血症、附睪炎症是導致精子質量下降的主要原因。
為了探究高脂飲食誘導的腸道菌群失衡是否會影響男性精子質量，該團隊的研究者將高脂飲食餵養的小鼠的腸道微生物移植到正常飲食小鼠體內（HFD-FMT組）（圖1A）。15周後，發現小鼠的精子生成和運動能力以及生精小管內精原幹細胞、精母細胞、和圓形精子都顯著下降，且血液內毒素升高近2倍（圖1B-E），充分說明腸道菌群失衡會對生精過程及精子活力產生影響，並伴隨有內毒素血症。
為了進一步闡明高脂飲食誘導的腸菌失衡影響生殖功能的機理，該團隊進一步研究發現，HFD腸道微生物移植到正常飲食小鼠體內後，引發了腸道T淋巴細胞和巨噬細胞的浸潤及附睪促炎細胞因子的顯著增加（圖2）。附睪是精子發育成熟並獲得潛在運動能力的場所，已有研究證實內毒素升高會引發附睪炎症並導致精子活力的下降。綜上，說明高脂飲食誘導的腸菌失衡主要通過內毒素的入侵，進而誘發體內的炎症反應（附睪炎）最終導致了精子運動障礙。
在闡明了其機理後，該團隊又對菌群移植後哪些微生物對生殖系統產生了影響這一問題進行了探究。研究者通過16S-rDNA測序，發現在屬分類水平上接受正常菌群和高脂菌群移植的兩組小鼠體內的菌群出現了組內聚類，在HFD-FMT體內擬桿菌屬（Bacteroides）和普氏桿菌屬（Prevotella）的豐富度顯著增加（圖3A,B），已有研究表明擬桿菌屬和普氏桿菌屬與內毒素水平升高有相關，因此作者懷疑擬桿菌屬（Bacteroides）和普氏桿菌屬（Prevotella）的豐富度顯著增加是菌群移植後引發內毒素血症的原因之一。
在基礎研究開展的同時，該研究團隊還在臨床上通過嚴格的納排篩查（排除遺傳及物理因素對生殖功能的干擾）收集了少弱畸精症患者/健康人的糞便、血液樣本進行了研究和分析。與動物實驗結果相一致的是，在人類樣本中擬桿菌屬（Bacteroides）和普氏桿菌屬（Prevotella）的豐度與精子活力負相關，血液內毒素水平與擬桿菌屬的豐度正相關（圖3C,D）。說明失衡的菌群也極有可能參與了男性不孕不育疾病的發生髮展。有趣的是，該團隊還提到，普氏桿菌屬中關注較多的一種微生物——Prevotella Copri與精子活力降低關係極密切，數據顯示當Prevotella Copri含量低於3%時不會對精子質量產生影響，而當其在體內含量異常增多（>15%）時與精子活力呈顯著負相關（圖3E,F），提示我們Prevotella Copri可能是導致精子質量下降的「殺手」細菌之一。
作者表示，腸道菌群之間、腸道菌群與機體之間的相互作用都是複雜多樣的，不單是一種或幾種微生物對男性的生殖功能產生影響，很可能是某些微生物（比如，擬桿菌屬和普氏桿菌屬）的變化，導致腸道微生態整體的失衡及功能的紊亂，導致精子質量下降，可謂「牽一髮而動全身」。
該論文成果首次在高脂飲食誘導的腸道菌群失調和男性生育能力受損之間建立了功能性聯繫。闡明了HFD引起的腸道菌群失調是導致精子產生和運動能力下降的主要原因之一。提示了通過恢復腸道微生物生態系統治療男性不育症的可能性，特別是與代謝綜合徵相關的不育症。該研究對我國相關科學研究具有重要價值，將進一步推動和引領國際生殖系統代謝偶聯的相關研究。
原文連結：
https://gut.bmj.com/content/early/2020/01/02/gutjnl-2019-319127
製版人： 小嫻
參考文獻
1. Levine H, Jorgensen N, Martino-A ndrade A, et al.Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regressionanalysis. Hum Reprod Update 2017;23:646–59.
2. 中國人口協會，《中國不孕不育現狀調研報告》，2012
3. Belloc S, Cohen-Bacrie M, Amar E, et al.High body mass index has a deleterious effect on semen parameters exceptmorphology: results from a large cohort study. Fertil Steril 2014;102:1268–73.
4. Crean AJ, Senior AM. High-Fat diets reducemale reproductive success in animal models: a systematic review andmeta-analysis. Obes Rev 2019;20:921–33.
5. Craig JR, Jenkins TG, Carrell DT, et al.Obesity, male infertility, and the sperm epigenome. Fertil Steril 2017;107:848–59.
6. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, et al.A defined commensal Consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature 2019;565:600–5.
7. Eran B, Stavios B, Hagis S, et al. Potentialroles of gut microbiome and metabolites in modulating ALS in mice. Nature 2019;572(7770):474-480.
8. Ding N, Zhang X, Zhang X, et al.Impairment of spermatogenesis and motility by the high-fat diet induceddysbiosis of gut microbes.Gut2019, Accepted.