撰文 | 小甜點
責編 | 雪月
肥胖往往會導致心血管疾病、糖尿病和脂肪肝等各種互相關聯疾病的出現，這使得肥胖成為最難治療的疾病之一，也是最關鍵的疾病之一。然而，節食減肥並保持體重對人們來說是一件很困難的事情。
近日維吉尼亞理工大學理學院的化學教授Webster Santos團隊在Nature Communications上發表了題為Mitochondrial uncoupler BAM15 reverses diet-induced obesity and insulin resistance in mice 的文章。該研究團隊發現了一種名為BAM15的線粒體解偶聯劑，它可以降低小鼠的體脂量，不會影響小鼠的食物攝入量和肌肉量，也不會升高小鼠的體溫。此外，該BAM15分子也能降低胰島素抵抗，對氧化應激和炎症也有益。
該研究結果對肥胖、糖尿病尤其是非酒精性脂肪肝（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）的進一步治療和預防有一定的意義。
線粒體作為細胞的能量站，是產生ATP的主要場所，為機體活動以及其他的生物過程提供能量，以維持機體功能的正常運轉。ATP的產生需要營養物質的徹底氧化分解所釋放的能量以及質子驅動力（proton motive force，PMF）的形成。在線粒體內，線粒體內膜兩側的質子梯度（內膜外的質子濃度較高，基質或內膜內的質子濃度較低）形成質子驅動力（proton motive force，PMF），在PMF作用下，質子順濃度梯度通過鑲嵌於線粒體內膜的ATP合成酶回流至基質，使得釋放的能量生成ATP。
該研究的人員指出，任何可以降低PMF的物質都有可能增加呼吸作用，線粒體解偶聯劑是進入線粒體增強細胞呼吸作用的小分子，它們可以有效地改變細胞的新陳代謝，讓機體在不做任何運動的情況下燃燒更多的卡路里。線粒體解偶聯劑繞過ATP合酶而將質子轉運到基質中，這樣細胞不會形成PMF，為了重新建立質子梯度，又必須將質子運輸出線粒體基質，由此，細胞就開始高效燃燒營養物質，生物氧化過程所釋放的能量得以更快的消耗。
在過去，許多減肥藥的使用，都需要人們配合節食，但最後的結果是，人們的體重不僅反彈了，反而吃得更多。在該研究中，BAM15餵食小鼠的進食量與對照組小鼠相同，但是BAM15餵食小鼠的脂肪量反而降低了。同時，該研究並沒有影響小鼠的食物進食量，而且小鼠的肌肉量也沒受到影響。
之前研究的線粒體解偶聯劑的另一個副作用是體溫升高。在本次研究中，研究人員使用直腸探針測量了餵食BAM15的小鼠的體溫。他們發現BAM15餵食小鼠的體溫並沒有變化。
研究人員發現BAM15可以改變細胞的新陳代謝以及減脂作用後，為研究線粒體解偶聯劑（BAM15）的安全性，他們以小鼠為研究對象進行實驗探究，結果發現，即使在高劑量下，BAM15也沒有毒性，也不會影響大腦的飽腹中樞。
但是在小鼠模型中，BAM15的半衰期（或藥物仍然有效的時間）相對較短。對於人類口服給藥而言，該藥物的半衰期不足以達到有效的治療半衰期。對此，Santos等研究人員正在尋找大致相同類型的分子，希望能夠找到在體內的半衰期更長，能夠在人體內達到最佳治療效果的分子。同時，研究人員正在調整化合物的化學結構，到目前為止，他們已經製造了幾百種與此相關的分子。
Santos研究團隊的最終目標是將動物模型的減脂治療轉變為治療人類的NASH。該實驗室已經將更好的化合物用於NASH動物模型中，這些化合物已經證明在小鼠中可以作為有效的抗NASH化合物。
研究人員還發現線粒體解偶聯劑還具有獨特的抗氧作用，可以最小化活性氧的積累。所有這些與活性氧相關或炎症相關的疾病都可以受益於線粒體解偶聯劑。因此，Santos研究團隊希望今後還可以將線粒體解偶聯劑應用於肥胖症和NASH以外的領域。
相關連結
https://medicalxpress.com/news/2020-06-drug-fat-molecule-implications-treatment.html
https://www.nature.com/ar ticles/s41467-020-16298-2
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