1

澤布替尼：再次收穫一個歷史性時刻

6月3日，一款被期待已久的抗癌新藥「澤布替尼」，正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，同時獲批兩項適應症，用於既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。

這是澤布替尼繼去年11月在朋友圈、微博刷屏上榜後，又一個歷史性的時刻。之前，這個由中國科學家研發的新一代BTK抑制劑，榮幸地成為美國FDA歷史上第一次批准的來自中國本土的原研抗癌新藥，而且先後斬獲加速批准、優先審評、突破性療法、快速通道四項大滿貫，可以說備受矚目。

新藥能夠出海，說明中國研創現代創新藥物的能力獲得了國際認可，這固然可喜，但是作為群眾，大家其實更關心的是：中國研創出來的新藥好藥，是否能為國人所用？中國老百姓能不能用得起？

對於澤布替尼來說，這個答案終於來臨了！

獲得中國或者美國的藥監部門批准，只是完成一個行政審批的儀式，讓讓新藥走向市場的必需條件，但並不是新藥贏得市場的充分條件。現代醫學對癌症的治療，需要按照醫學指南進行。新藥只有在進入了治療指南之後，才說明其療效得到業界的認可，也才會真正地被廣泛使用於臨床治療中。

去年11月，澤布替尼就已經被納入美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南；5月23日，澤布替尼也被正式納入2020版中國CSCO淋巴瘤指南，列為套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病治療的推薦方案。這也是本土研發的抗癌新藥，第一次得到中國CSCO指南和美國NCCN指南的雙重推薦。

有了這些指南的推薦，說明澤布替尼可以實實在在地造福中外的癌症患者了。

2

拿下那麼多「第一次」的澤布替尼，到底有什麼療效？

雖然澤布替尼才在本土獲得批准，但是因為這個本土藥的臨床試驗早已在國內開展，所以已經有不少患者獲益於澤布替尼的治療。這裡值得指出一下，去年美國FDA批准澤布替尼的時候，主要依據的是一項完全在國內進行的關鍵性2期臨床試驗的數據。這是FDA歷史上第一次，主要依靠中國的研究數據就批准了一個新藥！而在中國的批准，也同樣是基於兩項由中國臨床機構開展的2期臨床試驗。

那這個藥物讓中國患者獲得了什麼樣的治療效果呢？

有讀者反應，如果科普文章都是數據，都是生存曲線，那等於是自嗨，根本沒有科普的效果。就不能講兩個活生生的例子嗎？

好，今天就上兩個活生生的例子。

一個75歲的老先生，是個套細胞淋巴瘤患者。有人患了腫瘤，眼睛是看不出來的，要用特別靈敏的儀器才能檢查出來。但是這個老先生，如果站在你面前，即便是你不懂醫，也能感覺出他脖子出了問題。

這只是脖子上很明顯能看到的腫塊，老先生在腹股溝也有十幾個厘米的大腫塊，在腹腔里還有大腫塊。他在之前已經用過美羅華等很多化療藥物，效果都不好，感覺已經沒什麼希望了。

後來，這位老先生參加了澤布替尼的臨床試驗，入組在河南省腫瘤醫院。吃藥三天後，再照相，老先生就變成這樣了：

三天三夜，都還不夠張惠妹嗨，但是澤布替尼已經能讓患者的腫瘤大大縮小，凡人的眼睛就能看出這驚人的變化。患者當然很高興，醫生也很喜悅，真正找到了做白衣天使的感覺。

這個老先生其實是幸運的，臨床試驗規定的入組患者年齡是18～75歲，他當時75歲，已經在門檻上了。理論上年紀越大，參加臨床試驗的潛在問題越多，比如更容易出現併發症，可能影響臨床治療的效果。但是醫生還是讓患者入組了，一半是因為想著救人，一半是因為是對澤布替尼有信心，因為之前用藥的患者情況都不錯。

這個老先生於是成為試驗中年紀最大的患者。醫生的努力換來了奇蹟，不但脖子上可見的腫瘤消掉了，大腿根和腹腔里的腫瘤也都消掉了！不僅如此，在安全性上，老先生也沒有遇到什麼問題。在化療或者其他一些藥物治療的時候，患者可能會出現溶瘤綜合症，出現電解質血鉀升高、心臟問題，腎功能問題，等等，但是這個老先生沒有出現明顯的副作用，安全地達到了治療效果。在出院之後，老先生還自己開著車，帶著家屬來醫院感謝醫生。

在患者治療2年之後，河南省腫瘤醫院的宋永平教授在去年11月的一次會議上分享了這個病例。在會議前，宋教授特意給老先生打了個電話，詢問老先生的近況。接電話的是老先生的兒子，說爸爸去旅遊了，身體非常不錯，不過還是按時吃藥，並定期到醫院複查。

這是一個將癌症變成慢性病的典型案例，患者除了每天要吃藥，能吃能喝能玩，甚至能外出旅遊，跟正常人已經沒有什麼區別。老先生甚至不願意別人稱他為患者！

還有一個患者，在頸部和胸部有很大的腫瘤負荷，在開始接受治療的時候，已經有呼吸困難等各方面問題。但是，在使用澤布替尼治療3周後，腫瘤基本完全消失了。從全身掃描CT圖上可以看出，在治療之前，患者全身都有很多病灶（CT圖上「著火」的地方），但是治療後，這些病灶都不見了，說明療效非常好！

所以，澤布替尼在治病，也是在「救火」！

3

澤布替尼的兩個亮點：完全緩解率高、安全性好

以上兩個都是真實的病例，患者在治療後都獲得了完全緩解。愛提問的同學這時候會說：效果聽上去不錯，但怎麼知道這是不是萬里挑一挑出來的例子？

這絕對不可能是萬里挑一的例子。這兩個病例都是參加臨床試驗的患者，大家知道試驗的費用都是研發藥物的公司買單，如果要試驗治療上萬人，才能找到這麼兩個例子，那公司早已破產了。

到底多少人會出現這樣的效果呢？

澤布替尼開啟的眾多試驗中，有一項治療復發難治套細胞淋巴瘤患者的臨床研究，由北京大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任朱軍教授的團隊牽頭主導，代號為「206研究」，是一次單臂、開放性、多中心的關鍵性2期研究。參加研究的受試者，是86位中國患者。

在這些患者中，有84%的治療後出現了客觀緩解（ORR），有69%的出現了完全緩解（CR）。用普通話表達一下，就是治療後有84%的患者腫瘤大大縮小， 而且很大一部分患者的腫瘤都完全消失了，比例為69％。

所以，如果你要問多少人能出現上述兩個病例的治療效果，那答案是超過一大半的人（69%）！不僅如此，還有另外15%的人腫瘤也出現了非常明顯的減少。

（註：數據來自不同的臨床試驗結果，非頭對頭直接對比）

治療後達到的CR很高，這就是澤布替尼的一個亮點！澤布替尼在MCL中所能達到的CR，是目前各種全球上市的BTK抑制劑中，在臨床試驗中取得的最好成績。

同時，在臨床試驗中，澤布替尼也顯示出了更好的安全性！如果癌症變成了慢性病，患者需要長期服用藥物，安全性也變得至關重要。

4

下一站，更多適應症，更多國家

對於MCL這個適應症，澤布替尼在獲得中美兩國的上市批准之後，也於近期在以色列提交了上市申請。同時，澤布替尼也在尋求歐洲上市的機會。但是澤布替尼不僅僅是一個用來治療MCL的藥物。

就在5月底，百濟神州在今年的ASCO大會上公布了澤布替尼對華氏巨球蛋白血症（WM）患者治療3期臨床試驗的更新數據。這不是一個簡單的3期研究，而是與伊布替尼的頭對頭比較，目的在於證明到底誰更好。伊布替尼是最先獲得批准的一代BTK抑制劑。所以，這個研究，也是中國本土新藥首次與國外藥企重磅藥所展開的頭對頭優效性臨床試驗。

這項隨機、開放標籤的國際多中心3期臨床試驗，在歐洲、澳大利亞和美國的61個中心開展，先後納入了229例WM患者，是全球範圍內迄今為止針對WM治療的最大規模的3期臨床試驗。研究結果顯示，在所有患者中，根據研究者在隨訪時間為24.2個月時對主要指標進行的評估，澤布替尼治療後有30.4%的患者獲得了完全緩解（CR）或非常好的部分緩解（VGPR），而伊布替尼治療組只有18.2%的患者達到這個指標，澤布替尼取得了優於伊布替尼的緩解率（p= 0.0302)。

華氏巨球蛋白血症等B細胞淋巴瘤的患者一般年紀比較大，平均發病年齡為70歲，所以藥物的安全性和耐受性也是非常值得關注的問題。與此前公布的研究數據所展現的趨勢一致，澤布替尼在安全性方面也取得了比伊布替尼更好的表現。尤其是房顫這類需要特別關注的不良反應，澤布替尼和伊布替尼的發生率分別為3.0%和18.4%，可以看出澤布替尼的安全性大大提高了。

對於華氏巨球蛋白血症適應症，目前澤布替尼已經獲得美國FDA授予的快速通道資格，未來將有機會提交該適應症的申請。

澤布替尼的用途可能還不僅僅是癌症，還可能與新冠有關。在治療華氏巨球蛋白血症患者的過程中，波士頓達納－法伯癌症研究所的醫生髮現，6個使用澤布替尼治療的華氏巨球蛋白血症患者，在感染新冠病毒後都沒有出現大事。目前認為新冠病毒感染後所激發免疫細胞因子風暴，是導致病情嚴重的原因，而BTK抑制劑有可能也有抑制細胞因子風暴的作用。基於這個發現，澤布替尼已經啟動治療新冠肺炎的2期臨床試驗。由於目前中國疫情已經基本控制住了，澤布替尼治療新冠的臨床試驗只能在美國開展。

期待澤布替尼後續的臨床試驗，能繼續帶來驚喜。但眼下，最重要的是，對於中國的癌症患者來說，使用澤布替尼治療不再只是希望，而是成為現實了。

如果這個本土新藥的定價能低一點，也早一點進入醫保，那現實會更美好一點 。

• 動作真快！美國藥監局搶先批准了一個中國的新藥

• 蚊子咬一口，發現淋巴瘤

• 一場勇者為王的較量

• 新一代BTK抑制劑

（作者：張洪濤，筆名「一節生薑」。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。）