病理檢查是腫瘤確診的最重要依據，神經內分泌腫瘤當然也不例外。在病理檢查中，腫瘤細胞的分化分級情況是一個重要的判斷指標。那什麼是腫瘤的分化分級呢？如何進行神經內分泌腫瘤的分級評定呢？一起來看看。
神經內分泌腫瘤（NENs）是一大類腫瘤，可發生在全身各組織器官部位（指甲趾甲毛髮除外），發生部位大致概括為兩類：一類是神經內分泌器官，比如垂體、胸腺、腎上腺等；另一類是非神經內分泌器官（彌散性神經內分泌細胞），比如肺、胃腸道和胰腺、皮膚（Mekel細胞）、泌尿生殖系統（腎盂、膀胱上皮、前列腺內）等。其中最常見的是胃腸胰消化系統的神經內分泌腫瘤，其次是肺支氣管呼吸系統的神經內分泌腫瘤。
基礎背景知識：腫瘤分化和分級
病理檢查是腫瘤最終確診的重要依據。在病理檢查中，腫瘤細胞的分化分級是一個重要的判斷指標。那什麼是腫瘤的分化分級呢？
所謂分化，是指從胚胎時的幼稚細胞逐步向成熟的正常細胞發育的過程。腫瘤細胞分化，說得通俗一點就是：腫瘤細胞和它所起源的正常細胞之間的差異，腫瘤細胞分化程度就是指腫瘤細胞接近正常細胞的程度，分化越低，表示腫瘤細胞與它來源的正常細胞之間的差異越大，通常也表示腫瘤惡性度越高，具體來說：高分化，表示腫瘤細胞與它來源的正常組織細胞差別不大，兩者高度接近，就好比一個人變壞了，但他看起來其實與好人相差不大，而隨著分化越來越低，中分化，低分化，直至未分化，腫瘤細胞與正常細胞的差別越來越大，低分化表示腫瘤細胞已經與原來它來源的正常細胞差異非常大，已經很難看出它原來樣子的「痕跡」，而未分化就已經是變得「面目全非」了，完全看不出來它是由什麼組織細胞異變來的。
如何判斷腫瘤的分化情況呢？病理科醫生在顯微鏡下通過觀察HE染色玻片的腫瘤細胞表現出來的形態特徵，分析腫瘤細胞和正常細胞的差異性進行判斷。
多數的分級系統將腫瘤分化程度分為3至4級：高分化，中分化和低分化/未分化。（有的腫瘤分3級，有的分4級）
按照分化程度，用英文字母G（Grade）來表示分級，級別越高表示細胞分化程度越差（兩者剛好相反，高級別對應低分化，低級別對應高分化）
I 級(G1)：高分化，細胞分化程度較好
II級(G2)：中分化，細胞分化程度居中
III級(G3)：低分化，細胞分化程度較差
IV級(G4)：未分化
分化程度越低，通常表示腫瘤的惡性度更高，預後越差，但從治療的角度，分化越低，通常很可能意味著對化療放療的敏感性更高（更容易被化療放療殺滅），而高分化腫瘤通常對化放療不太敏感，當然這只是概率。可見，不能簡單地只根據腫瘤細胞的分化程度來判斷病人的預後，兩者並不一定都有直接關係，腫瘤病人預後需要綜合多方面的因素來分析判斷。
神經內分泌腫瘤病理分類分級標準
一份完整規範的神經內分泌腫瘤病理報告應包括以下內容：形態學、分級和免疫組織化學染色，基因突變檢測可輔助腫瘤分類及分級。
具體來說包括：標本類型；腫瘤部位；腫瘤大小和數目；腫瘤浸潤深度和範圍；脈管、神經累及情況；核分裂象計數［個/(2mm2）］和（或）Ki-67指數（熱點區）；神經內分泌標誌物，包括突觸素和CgA以及其他標誌物；切緣情況；淋巴結轉移情況（混合性腫瘤需標明哪種成分轉移）；病理診斷。
免疫組化檢測神經內分泌標誌物，以胃腸胰NEN（GEP-NEN）為例：
（1）診斷GEP-NEN必做的免疫組織化學檢查項目：上皮標記（如CK8/18等），突觸素（Syn）、CgA。絕大多數胃腸胰NEN表達CgA和（或）Syn，因此，免疫組織化學必須檢測這兩個標誌物，但少數情況下，在低分化的NEC中，這兩個標誌物可能不表達。
（2）診斷GEP-NEN推薦選做的免疫組織化學檢查項目：SSTR2、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)。
（3）對於根據病理形態和細胞增殖指數仍難以分級的病例，可採用免疫組織化學檢測p53、RB1、死亡結構域相關蛋白(death domoin associated protein, DAXX)、α地中海貧血伴智力低下綜合徵X連鎖(α thalassemia mental retardation syndrome X-linked, ATRX)蛋白表達，協助確定分化良好的NET，G3級或分化較差的NEC。
（4）對於胰腺NEN，推薦測定特定激素（如胰島素、生長抑素、胰高血糖素、胃泌素等）。對於無法進行生長抑素受體顯像的患者，可進行生長抑素受體免疫組織化學檢測，部分患者還需進行相應激素的免疫組織化學檢測，以指導後續的患者管理。
2019年世界衛生組織（WHO）神經內分泌腫瘤分級標準
2019年世界衛生組織對胃腸胰NEN分類及分級系統重新進行了定義，採用核分裂象計數和（或）Ki-67指數評估細胞的增殖活性。
說明：
（1）腫瘤級別兩個關鍵判斷依據：Ki67指數和核分裂數，在病理報告單（免疫組化）會體現。部分病例可能出現兩項指標互相疊加的情況，此時應綜合考量來確認分級。
（2）肺及胸腺類癌的分類系統不同於胃腸胰NEN，無需參考Ki-67 增殖指數，但要結合腫瘤壞死情況進行分類。
（3）如果有多個瘤體病灶，多個瘤體之間的級別可能會不同，那就按照就高不就低的原則選取。
（4）神經內分泌腫瘤發生轉移後，級別可能會發生變化，必要時根據需要可考慮重新穿刺做病理檢查分析。
根據分化分級情況，神經內分泌腫瘤（NENs）分為：
1、高分化的NET，即分化好的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET，G1/G2/G3），根據增殖程度，分為：
G1級NET：核分裂象<2/10高倍視野（high power field，HPF）和（或）Ki-67指數≤2%
G2級NET：核分裂象2~20/10HPF/和（或）Ki-67指數3%~20%
G3級NET：核分裂象>20/10HPF和（或）Ki-67指數>20%。即：高增殖活性的神經內分泌瘤（高分化的NET，G3 級NET）。2017年ENENS會議上中國專家提出在胃腸胰腺神經內分泌腫瘤里，正式分出分化好的G3級NET，Ki-67指數通常在20%到55%之間。
2、低分化的NEC（即分化差的神經內分泌癌，Neuroendocrine carcinoma，簡稱G3 級NEC，包括大細胞和小細胞NEC）：Ki-67指數通常大於55%。
高分化G3中的NET（G3 級NET）與低分化G3中的NEC（G3 級NEC）的關鍵區別在於前者分化好，免疫組化不表達p53基因，也不存在RB抑癌基因的缺失，Ki-67指數通常在20%到55%之間。當G3級NET與NEC難以鑑別時，可進行基因突變檢測：一般而言，NEC往往具有P53基因突變和（或）RB基因缺失，高分化G3中的NET可能存在MEN1、ATRX、DAXX基因突變。
理論上高、中級別的神經內分泌腫瘤（G1、G2）發展較慢，預後較好。Ki67＞55% 的患者對鉑類化療更敏感，而Ki67＜55%的患者對鉑類化療敏感性較差，但生存期可能更長，且生長抑素受體（SSTR）顯像陽性率高，可能受益於PRRT（肽受體放射性核素治療）。
3、混合性神經內分泌/非神經內分泌腫瘤（MiNEN）：
（mixedneuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）
一種特殊類型的混合性腫瘤，即同一腫瘤里既有神經內分泌腫瘤成分，又有非神經內分泌腫瘤成分，每一組分各自占比大於等於30%，稱為混合性神經內分泌/非神經內分泌腫瘤。病理報告裡需要分別按照兩種不同腫瘤成分各自進行分級診斷。這種混合性腫瘤可能起源於共同的幹細胞，最終分化為兩種不同的類型。如果是腺癌和神經內分泌癌的混合，在2010版WHO消化腫瘤分類里被稱為混合性腺神經內分泌癌。