自閉症是一種在嬰幼兒時期發病的神經發育性疾病，其核心症狀為社交障礙和重複刻板行為。近年來，世界各國自閉症患病率逐年升高，引發社會各界廣泛關注。
儘管大部分自閉症患兒同時伴隨智力發育遲滯，但是一部分患兒只具有自閉症核心症狀，智力發育正常，又被稱為高功能自閉症兒童。目前對高功能自閉症是否存在核心症狀所特有的遺傳基因和神經環路缺乏研究。
日前，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心仇子龍研究組，與上海交通大學附屬新華醫院李斐團隊、上海交通大學基礎醫學院程金科團隊，合作完成了一項關於高功能自閉症基因致病機理的研究，論文在線發表於《細胞報告》。
仇子龍研究團隊在一項針對超過700個自閉症核心家系的全外顯子組二代測序項目中，發現一個發育商較高、不具有智力發育遲滯的自閉症患兒。該患兒僅在Sentrin特異性肽酶1(SENP1)基因上攜帶一個雜合新發突變（de novo mutation），該突變導致患兒SENP1基因半倍劑量不足。而SENP1的基因突變引發自閉症的分子機制尚未被研究報導。
研究團隊結合多種動物行為學實驗發現，Senp1雜合小鼠具有社交記憶障礙和重複刻板行為的自閉症核心症狀，但不具有認知障礙和空間記憶障礙等症狀。
研究團隊發現，Senp1雜合小鼠在壓後皮層特異性出現GABA能中間神經元數量增多、錐體神經元抑制性突觸增多且興奮性突觸減少等表型。正如下面這幅中國畫，當SENP1基因劑量不足時，就像這棵蠟梅的樹幹被劈開一半，壓後皮層（中國式扇形拱門）中未成熟的樹突棘（未開放的蠟梅花苞）數量增加，成熟的樹突棘（開放的蠟梅花）數量減少。
研究團隊利用病毒立體定位注射技術結合動物行為學實驗發現，在RSA腦區回補SENP1蛋白或者FMRP蛋白能有效改善Senp1雜合小鼠自閉症核心症狀。
該研究首次報導了SENP1作為全新自閉症風險基因在RSA腦區調控自閉症核心症狀的分子機制，為深入理解哺乳動物社交行為的遺傳基礎提供了重要證據，為進一步干預和改善自閉症核心症狀提供了全新思路。
作者：許琦敏
圖源：本報資料照片、仇子龍研究組