2021年8月，Belzutifan獲FDA批准用於無需立即手術的、與希佩爾·林道綜合徵（VHL綜合徵）相關的腎細胞癌、中樞神經系統血管細胞瘤以及胰腺神經內分泌腫瘤。迄今為止，Belzutifan是唯一獲批的VHL相關腫瘤全身治療藥物。此次獲批是基於一項II期Study 004研究。11月25日，該研究結果在線發表於NEJM雜誌（IF：91.245）。
研究背景
VHL綜合徵是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，通常由VHL胚系突變引起。VHL與良性、惡性腫瘤相關，包括腎透明細胞癌、胰腺神經內分泌腫瘤和中樞神經系統和視網膜血管母細胞瘤。
VHL作為E3泛素連接酶，可使缺氧誘導因子（HIF）α亞基泛素化，從而導致HIF發生泛素化降解。致病性VHL突變會降低 VHL 蛋白活性，而使HIF蛋白穩定，並導致HIF 介導的轉錄途徑組成性激活。
HIF 轉錄因子的組成性激活可導致VHL相關腎細胞癌血管過度形成。目前已有研究正在評估VEGF 靶向治療在VHL中的療效。臨床前研究顯示，HIF-2α抑制劑可阻斷HIF近端大部分信號通路，抑制腎透明細胞癌腫瘤細胞的生長。HIF-2α 過表達普遍存在於VHL 疾病相關腎細胞癌。I期研究已顯示出HIF-2α抑制劑在晚期腎透明細胞癌中的潛在療效。
Belzutifan（MK-6482）是第二代小分子 HIF-2α抑制劑，I期研究顯示，與第一代藥物MK-3795相比，Belzutifan在晚期腎透明細胞癌患者中顯示出更好的藥理學特性。
研究方法
Study 004是一項開放標籤、單臂II期臨床研究，旨在評估belzutifan（口服、120mg/天）用於VHL相關腎細胞癌的安全性和療效。研究納入18 歲或以上VHL疾病患者（胚系VHL突變），患者具有至少一個可測量腎細胞癌腫瘤病灶（計算機斷層掃描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]顯示最長直徑≥10 mm)。無＞3 cm 需立即手術的腎細胞癌腫瘤病灶且無轉移性疾病；ECOG PS評分為0或1。主要終點為中央盲法獨立放射學審查委員會評估的客觀緩解率（ORR）。
研究結果
共61例患者納入研究，中位年齡為41歲，97%（59例）患者接受過至少一種減瘤手術（例如，部分腎切除術或冷凍消融術）（表1）。
表1 患者基線特徵
截至2020年12月1日，中位隨訪時間為21.8個月，數據截止時有89%（54例）患者仍在接受治療。
共30例患者為確認的部分緩解，ORR為49%（表2），30例患者達到疾病穩定（SD），2例患者疾病進展。92%患者觀察到腫瘤縮小（圖1）。治療之前大部分患者腫瘤正在進展，治療開始後，觀察到最大直徑縮小。24個月PFS率為96%。
表2 VHL相關腎細胞癌的最佳客觀緩解
圖1 靶病灶最大緩解
中位至緩解時間為8.2個月，中位緩解持續時間（DOR）未達到。
在非腎細胞癌中的療效
所有入組患者均有胰腺病灶，77%（47/61）患者達到緩解，其中6例患者達到完全緩解（CR）。在22例胰腺神經內分泌腫瘤患者中，91%（20例）患者達到緩解，其中3例達到CR，30%（15/50）中樞神經系統血管母細胞瘤患者達到緩解，其中3例患者為達到CR。
安全性
所有患者都發生了至少一種治療相關不良事件。最常見的不良事件為貧血、疲勞、頭痛、和頭暈（表3 ）。26例（43%）患者因不良事件導致治療中斷，9例（15%）患者因不良事件而減少治療劑量。
表3 安全性分析
結論
Belzutifan主要引起1 級、2級不良事件，且在VHL疾病相關腎細胞癌和非腎細胞癌腫瘤患者中均顯示出較好的抗腫瘤活性。
參考文獻：
Belzutifan for Renal Cell Carcinoma in von Hippel–Lindau Disease.N Engl J Med 2021;385:2036-46.DOI: 10.1056/NEJMoa2103425.November 25, 2021