近100年以來，重組胰島素合成和給藥方式的進步從根本上降低了糖尿病相關疾病的發病率和死亡率。儘管如此，全世界仍有4億的病人因糖尿病併發症而遭受著致命的影響，如糖尿病腎病、眼病和神經系統疾病。嚴格的飲食控制，可以減緩或預防2型糖尿病併發症的發展。遺憾的是，這種嚴格的飲食控制也會引起低脂血症，因而措施的實施也受病人狀況的限制。
通過實體胰腺器官移植或胰島移植的方法來實現替代β細胞功能，都可達到不使用外源胰島素而控制血糖控制的目的。但由於胰島來源有限，因此，用幹細胞生產出充足的分泌胰島素的細胞資源，將可以滿足β細胞替換、達到胰島素非依賴的廣泛需求。
幹細胞技術的發展，組織工程的進步再加上生物材料的發展，使得其離臨床轉化越來越近，成為最有潛力的糖尿病替代治療策略。然而，幹細胞治療糖尿病關鍵技術和核心問題仍有待深入研究和克服。
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如何生成功能完整的胰島
近十餘年，用人源幹細胞衍生的功能性β細胞取得了顯著的進展。基本策略是重演了胚胎時期多能幹細胞分化的主要路徑：形成明確的內胚層，然後胰腺內胚層，再到內分泌前體細胞（祖細胞）並最終形成胰島細胞。
圖-1 胰腺由外分泌和內分泌區域組成。後者由稱為朗格漢斯島(Inset)的小球樣微型器官組成。每個胰島都含有分泌胰島素的β細胞，以及其他分泌激素的內分泌細胞(α、δ、epsilon和PP細胞)。所謂的「中心」細胞是β細胞的一個亞群，它協調胰島細胞在葡萄糖刺激後協同釋放胰島素。內分泌細胞不是孤立存在的，而是存在於各種細胞組成的小生境中：包括基質細胞、神經細胞、內皮細胞和血管周細胞。
機體內的β胰島細胞不是獨立存在的。事實上，β細胞功能的維持高度依賴於胰島複雜的細胞結構，而分離態的胰島細胞與完整結構中的胰島細胞的行為不同。比如，由於基礎胰島素分泌量和葡萄糖刺激下最大胰島素分泌量下降，分離態的β細胞跟完整結構狀態中的細胞相比，其葡萄糖刺激下的胰島素分泌功能低下。加之其它機制，像細胞-細胞信號交流的協調、細胞間隙連接蛋白Connexin-36等均在維持胰島素水平波動中與β細胞聯結和胰島同步過程發揮重要作用。
考慮生產最理想效果的治療糖尿病治的人胚胎幹細胞，所以製備細胞時必須考慮如何重建胰島細胞與細胞的接觸和胰島與微環境交流的結構。
β細胞一個主導性功能是與胰島小生境中其它細胞的信息交流，包括多種非內分泌型細胞，如內皮細胞、周細胞、神經細胞和間充質細胞。胰腺中胰島的血管高度發達，每一個β細胞都與內皮細胞產生一個或多個接觸，並在接觸處形成特殊的超微結構。
在胰腺發育過程中，最初是內皮細胞被內分泌細胞分泌的VEGF-A招募到迅速生長的胰島。然後是內皮細胞合成和分泌胰島膜基質，並作為β細胞生長、存活和功能的關鍵調節因子。胰島血管小生境不僅包括內皮細胞，還包括周細胞。周細胞包裹在內皮細胞管周圍，以提供結構支持和產生成熟功能的血管並調節內皮細胞的增殖、存活和功能。周細胞在正常胰島功能中的作用還不完全清楚，而遺傳敲除研究則表明，成年鼠胰島中周細胞的缺失會導致胰島素表達和葡萄糖清除的障礙。
胰島細胞結構對內分泌功能很重要，各種方法被用於體外產生工程胰島，或所謂的『假胰島』。多項研究報告表明，無論是在體外還是在體內，移植了假胰島的再聚體之後，功能都得到了改善。也有證據表明，與僅由β細胞組成的假胰島相比，β細胞與內皮祖細胞重新聚集在一起後，GSIS（葡萄糖刺激的胰島素分泌）得到了改善。
圖-2 用人多能幹細胞（hPSCs)生產β樣細胞涉及到促進多能幹細胞通過一系列中間祖細胞的階段。在完成定向分化後，可以被解離β樣細胞簇並重新聚集成確定大小和組成的胰島樣細胞團。與其他類型內分泌細胞（它們本身可能來自hPSCs）的再聚集可能改善葡萄糖自我平衡功能，可能是通過某些hPSC衍生的β細胞向中心細胞的分化。最後，內分泌細胞可以隨小生境細胞一起重新聚集，更緊密地再現對β細胞功能至關重要的局部微環境的相互作用。
總之，確定最適合人體胰島功能的細胞組成和結構布局。種子細胞的來源有限。一種選擇是從胚胎幹細胞（hESCs）或誘導多能幹細胞（iPSCs）中產生胰島β細胞。另一個挑戰是，目前創建人工胰島的技術依賴於內分泌細胞和非內分泌細胞之間的胰島類器官。也許有一天，胰島組織的3D列印或許成為可能，從而能夠完成所希望的結構。
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胰島細胞治療中的免疫問題
使用β細胞替代治療1型糖尿病的成功，再加上hESC-或iPSC衍生β細胞的生產，為有效治療該疾病提供了路線圖。
然而，免疫排斥問題是細胞替代療法治療糖尿病的主要障礙。目前的免疫抑制劑是有效的，但需要終生使用。
首先是同種免疫排斥
在1型糖尿病患者中，異基因β細胞面臨同種免疫介導的排斥反應，如果不被抑制，可以在幾天內清除移植的細胞。T細胞是主要因素，其激活是由於T細胞受體（TCR）識別MHC結合的抗原肽所致。MHC蛋白的HLA是異基因免疫攻擊的主要靶點，女性受體中出現的男性抗原或線粒體抗原，也能引起排斥反應，儘管速度較慢。
免疫抑制可避免異基因β細胞遭受排斥，但移植了患者的免疫系統，容易遭受感染和惡性腫瘤的侵襲。一種理想的策略是訓練免疫系統接受移植的細胞，避免慢性全身免疫抑制。許多臨床前動物模型已經實現了對移植組織的免疫耐受，目前，正在為人類開發潛在的耐受性療法。
在過去20年中，人們一直努力研究誘導移植耐受性的策略。策略之一是：構建供者-受體造血嵌合體。供體免疫細胞的存在，將培養受體免疫細胞接受供體來源的細胞作為自身細胞，從而防止移植排斥。但是混合嵌合狀態不穩定，導致宿主或供體免疫系統失衡而被一方主導並接管。當供體細胞占優勢時，移植物抗宿主病的風險就很高；當受體細胞占上風時，對供體的耐受性往往會喪失。另一種策略是：用過繼細胞療法促進Treg功能。但也有問題，大量的可對供體反應的效應T細胞可以壓倒Treg介導的抑制。用Treg控制排斥反應，需要減少受體體內針對供體產生反應的T細胞。
其次是自身免疫問題
在1型糖尿病患者中，胰島自身抗原特異性T細胞也可以攻擊和破壞移植的β細胞，從而促使移植的β細胞被排斥。有趣的是，通常的實體器官免疫抑制劑並不能有效地誘導糖尿病的緩解。
大多數常用於預防同種免疫介導的移植排斥的免疫抑制藥物，則可導致短期糖尿病緩解，但沒有長期療效。在免疫抑制的胰腺和腎移植受者中，傳統藥物用於抑制自身免疫反應，也觀察到攻擊胰島細胞的自身免疫復發。T細胞和B細胞靶向治療，如抗CD3，可使一些新的1型糖尿病患者的β細胞功能暫時停止下降。抗胸腺細胞球蛋白是一種在器官移植中常用於誘導T細胞衰竭的藥物，在高劑量時不能防止β細胞丟失，低劑量與G-CSF聯合使用時具有短期效益。
表-1 用於同種免疫和自體免疫反應的免疫調節藥物。
除了免疫調節策略外，也有開發胰島抗原特異性治療策略的。臨床前的數據表明，用胰島抗原製備的肽疫苗或納米微粒可以靶向於特定的效應細胞來誘導免疫耐受，但在患者中的有效性仍有待臨床試驗證明。抗原特異性免疫治療面臨的挑戰是免疫系統所針對的胰島抗原的數量；僅解除針對一種或一群胰島抗原特異性T細胞的殺傷功能不足以改變疾病的進程。此外，在不同的患者、不同的疾病階段，胰島抗原的特異性可能是不同的，因此很難知道哪些特異胰島抗原才是目標。誘導主要抗原特異的免疫調控的方法可能更有效，更容易應用於不同的患者群體。
Treg細胞治療有吸引力的特點，主要在於關乎效應T細胞對主要抗原特異性反應的調節。例如，Treg通過『關聯抑制』和『傳染性耐受』來控制不希望的免疫反應。在關聯抑制中，由一個抗原激活的Treg可以抑制在同一組織微環境中出現的針對其它抗原的反應。
在傳染性耐受中，Treg創造了一個耐受性組織微環境，從而使附近其它的激活T細胞採取調節而不是效應命運。這使得Treg的抑制性能夠隨著時間的推移而傳播，而不僅僅局限於起始細胞的存在。這些特性確保特異性有限的Treg能夠對局部其它免疫細胞進行特異、顯著和持久的控制。的確，單次注射胰島抗原特異性Treg可誘導自身免疫性非肥胖糖尿病小鼠糖尿病終生的緩解。目前，Treg細胞治療1型糖尿病患者的臨床試驗正在進行中，顯示了其可行性和安全性。
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幹細胞治療糖尿病的策略
幹細胞移植是治療糖尿病最有前景的方法之一，多能幹細胞衍生胰島β細胞有望解決胰島供體不足的問題。但是我們必須清醒地認識到，從幹細胞研究到臨床應用還要經過一個漫長的發展過程。臨床上，胰島移植的技術越來越成熟，對移植位置和血供等等的研究使得胰島移植成為治療的金標準；患者健康狀況也需考慮，以保證臨床治療手段可得到滿意的臨床療效。
由於幹細胞生產的β細胞越來越成熟，臨床應用越來越靠譜，然而，免疫排斥的困難仍不容小覷。用基因編輯的方法來剔除免疫相關基因來減低免疫排斥或提升免疫耐受，但是，由於細胞複雜、相互關聯和制約的關係，容易造成免疫系統失衡，仍需要深入和謹慎的考量和抉擇。
採用組織工程的方法把胰島素分泌細胞包裹到特殊材料的微型膠囊裝置里，一方面可以提供胰島素分泌細胞，另一方面可以限制免疫細胞的攻擊。實際操作過程中也面臨了諸多的複雜問題，尤其是技術實現手段的問題，但仍有臨床實驗產品的推出。因此，前景依然看好。
幹細胞封裝化已經進入臨床試驗階段。2014年，第一例基於ESC治療1型糖尿病產品的進入臨床試驗（NCT02239354），命名為VC‑01（ViaCyt公司），是hESC衍生的胰腺內胚層細胞（稱為PEC‑01細胞），是一種皮下注射植入式半滲透釋藥裝置，可以免疫隔離，允許氧氣和營養物質通過。這是一項開放性的1/2期臨床試驗，評估了糖尿病治療候選藥物PEC-Encap 的安全性、耐受性以及療效。還有另一個臨床試驗（NCT01652911），這產品不能進行免疫隔離，將其植入皮膚下血管處30天後，隨後再植入胰島細胞。這項為期3年的臨床試驗在招募了3個患者之後中終止了。
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文末小結
總的來說，幹細胞為糖尿病患者治療提供了新的可期待的治療途徑。儘管這些領域仍有不小的技術障礙，但新的膠囊技術、新的免疫調節方法、幹細胞分化方法的改進和基因編輯手段的結合應用，新技術將給糖尿病患者帶來了革命性的現代細胞治療方法。
任何事物的發展都將遇到挑戰和阻礙，我們仍然相信幹細胞治療將克服困難，成為最可靠的治療方式。