2021年肌萎縮側索硬化症研究讓我們對危險因素和機制的認識不斷增加，並在生物標誌物研究和試驗設計方面取得了進展。The Lancet Neurology雜誌對肌萎縮側索硬化症研究進行了年度盤點，並總結出2021年的進展有望在未來幾年中實現新治療策略的快速評估和臨床開發。
肌萎縮側索硬化症是一種神經退行性疾病，臨床表現多樣。基因和環境因素的複雜相互作用可以改變疾病風險和表型。作為這種相互作用的一個例子，Henk Jen Westeneng及其同事表明，與年齡和性別相匹配的人群對照組相比，肌萎縮側索硬化症患者的生活方式因素在發病前很久就存在差異。此外，他們還注意到C9orf72基因重複擴增的家族性病例（最常見的是肌萎縮側索硬化症引起突變）和散發病例之間存在生活方式因素的差異。
肌萎縮側索硬化症表型的可變性以及在其病程早期招募個體參與臨床試驗的需要導致了診斷標準的簡化。黃金海岸標準於2020年發布，旨在取代更複雜的El Escorial修訂標準和Awaji肌萎縮側索硬化診斷標準，黃金海岸標準僅要求進行性運動障礙，且至少一個身體區域存在上下運動神經元體徵，或至少兩個身體區域存在下運動神經元體徵，前提是排除其他模擬條件。對兩個中心（包括506人）的大型數據集進行回顧性分析表明，黃金海岸標準的敏感性與修訂後的El Escorial和Awaji標準的敏感性相當。黃金海岸標準對於非典型肌萎縮側索硬化表型，尤其是進行性肌萎縮變異，具有更高的敏感性和特異性。
在最近的臨床試驗中研究了幾種藥物治療方法。一項3期研究評估了鈣敏感劑左西孟旦在肌萎縮側索硬化症中穩定骨骼肌從而穩定呼吸功能的潛力。不幸的是，這項研究沒有達到減緩仰臥位肺活量緩慢下降的主要終點。在2期CENTAUR試驗的開放標籤擴展研究中，苯丁酸鈉和牛磺酸鈉（稱為PB-TURSO）聯合治療維持了2期試驗中記錄的有前景的結果。在這一長期觀察期間，參與者在隨機分組後接受最長35個月的隨訪，最初被隨機分配到PB-TURSO組的個體的中位生存期延長了6.5個月。這種生存獲益表明，苯丁酸鈉和牛磺酸鈉的聯合應用不僅可以減緩功能衰退，而且有可能提高生存率。目前還需要第3階段研究數據來確認這一假設。
基於患者誘導的多能幹細胞的臨床前研究結果和運動神經元高興奮性的臨床數據，啟動了鉀通道激活劑瑞替加濱的2期試驗。主要結果是短期皮質內抑制的變化。這項研究顯示了神經生理學結果指標有可能被用作藥物動力學疾病標誌物。第2階段試驗的結果表明，瑞替加濱具有有益的治療效果，但還需要進一步證實。
在最近的藥物治療臨床試驗中，已經注意到特定患者亞組的不同益處，通常在快速進展的肌萎縮側索硬化症患者中具有更有利的結果。此外，對疾病異質性的認識正在提高。因此，越來越需要在更短的試驗期內測試新型藥物和基因治療方法。這些因素促使人們考慮更有效的試驗設計。到目前為止，沒有生存數據的包含功能終點的臨床試驗尚未提供足夠的數據供歐洲醫療機構（EMA）批准治療。因此，一組專家根據安慰劑對照臨床試驗、基於人群的發病率隊列和匯集資源的開放式肌萎縮側索硬化症臨床試驗資料庫的數據制定了設計修改。他們的建議已與EMA進行了討論。其中最重要的是基於風險的患者選擇，它利用多變量預測模型來確定個體風險狀況和疾病進展率。其他建議是改進生存結果的設計（例如，延長隨機隨訪期）並納入事件驅動試驗設計，而不是在研究開始前確定隨訪時間。最終建議是根據事件數量進行中期分析。
迫切需要生物標記物，以便於診斷和優化試驗患者分層。到目前為止，血清和腦脊液中神經絲輕鏈（NfL）和磷酸化重鏈（NfH）的含量在這方面最有希望。一項針對三個大型前瞻性美國隊列的配對病例對照研究顯示，血漿NfL升高可在診斷前5年檢測到。一項大型多中心驗證研究證實，血漿NfL是神經退行性變的有力標誌物，儘管不是疾病特異性的。腦脊液（CSF）血清值的比較強調了CSF NfL和NfH以及血清NfL作為肌萎縮側索硬化症診斷標誌物的同等潛力。腦脊液中的NfH最適合區分肌萎縮側索硬化症和額顳葉痴呆。
C9orf72重複擴增引起的病理機制越來越被理解。Maor-Nof及其同事的一項研究闡明了二肽蛋白多聚脯氨酸-精氨酸（由重複擴增產生）如何通過轉錄因子TP53的基因轉錄的表觀遺傳調節誘導凋亡途徑，並最終誘導神經退行性變，從而表明核孔蛋白p54消融是一種新的治療策略。
總的來說，2021年的肌萎縮側索硬化症研究讓我們對危險因素和機制的認識不斷增加，並在生物標誌物研究和試驗設計方面取得了進展。這一進展有望在未來幾年中實現新治療策略的快速評估和臨床開發。
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醫脈通編譯自：Petri S. Major research advances in amyotrophic lateral sclerosis in 2021. Lancet Neurol. 2022 Jan;21(1):14-15. doi: 10.1016/S1474-4422(21)00420-8. PMID: 34942124.