撰文 | 雪月
斯蒂爾病（Still’s disease）唯一已知的原因是孤兒蛋白FAMIN功能的喪失。約20%的患有斯蒂爾病的兒童會發展為繼發性嗜血細胞淋巴組織細胞增生症（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis HLH；又稱為巨噬細胞激活綜合徵macrophage activation syndrome MAS）。HLH/MAS由病毒感染誘發，表現為細胞因子風暴伴隨CD4+和CD8+T細胞過度擴增和激活，導致瀰漫性血管內凝血、急性呼吸窘迫綜合徵和多器官衰竭，通常致命。HLH/MAS的誘發也不僅僅見於斯蒂爾病中，還可以由其他病毒或者病原體引起。
FAMIN缺失或者FAMIN C284R小鼠在無病原體條件下可以正常發育。在LPS誘導的敗血症模型中，相較於表達完全激活的FAMIN小鼠（FAMIN P254I）與部分活性小鼠（FAMIN P254V），這兩個品系小鼠疾病水平更為嚴重，血漿中IL1b水平增加。FAMIN在巨噬細胞和樹突狀細胞中活性水平很高，T細胞中表達較低。而FAMIN在自身免疫病中如何發揮作用還尚不清楚。
近日，來自劍橋大學的Arthur Kaser團隊在Cell Metabolism 上發表題為A purine metabolic checkpoint that prevents autoimmunity and autoinflammation 的文章，發現樹突狀細胞中嘌呤代謝相關酶FAMIN可以抑制T細胞活化。FAMIN活性受損會增強腫瘤免疫監視功能。
作者首先利用H3N2 IAV感染小鼠，檢測FAMIN在DC（樹突狀細胞）中的作用。檢測發現表達完全激活型FAMIN的小鼠的疾病水平明顯低於其他小鼠。疾病水平高的小鼠肺部損傷嚴重，血漿中IFNg和IL10水平上升。IL10來源於Tc1細胞（IFNg+ IAV-specific CD8+ T cytotoxic type 1 cells Tc1）。在感染的第七天，FAMIN功能缺失小鼠肺泡灌洗液中的CD8+T細胞數量是表達FAMIN完全激活型的小鼠的四倍。Tc1細胞表達細胞因子依賴於浸潤到肺部的CD11c+DC。利用CD11c-cre構建特異性敲除FAMIN小鼠，病毒感染後發現病毒特異性CD8+T細胞數量上升。
進一步檢測發現DC中FAMIN活性下降會導致DC通過增強I型和II型抗原提呈過程促進CD8+T細胞反應性，當細胞分化為抗原特異性T細胞和記憶效應T細胞，這種增強效應仍然存在。這一發現在體內和體外實驗中都得到證實。作者檢測發現FAMIN活性缺失會導致DC攝取抗原加工以及遞呈速度加快。
IMP-S-AMP-AMP循環和IMP-XMP-GMP循環示意圖
FAMIN作為一個多功能酶，可以促進嘌呤核苷酸循環（purine nucleotide cycle PNC），即可以促進IMP-S-AMP-AMP-IMP循環。檢測發現cDC1細胞中的IMP S-AMP AMP的水平隨著FAMIN活性水平降低而降低。作者接下來開始探討PNC循環如何影響抗原攝取以及向T細胞遞呈過程。作者使用多種抑制劑阻止IMP-S-AMP-AMP循環發現抗原攝取速度增加。抗原攝取以及遞呈過程受到GTP/GDP調控。鳥嘌呤核苷酸可以通過IMP-XMP-GMP循環合成。此循環由IMP脫氫酶IMPDH和GMP合酶催化。GMP還原酶GMPR可以將GMP轉化為IMP。FAMIN功能受損的DC通過IMPDH和GMP合成酶增加循環通量，從而加速抗原攝取和抗原遞呈。進一步檢測發現FAMIN功能缺失會導致IMPDH將NAD+還原為NADH水平上升，造成腺嘌呤-鳥嘌呤核苷酸循環轉換不平衡，增強抗原攝取以及遞呈。
作者最後發現具有活性的FAMIN會在DC中釋放高肌苷。肌苷是由細胞外的次黃嘌呤的磷酸核糖基化轉化而來，這一過程依賴於FAMIN。肌苷會進一步放大抑制T細胞活化的信號。
最後作者在腫瘤模型中檢測FAMIN對於CTL的作用。作者發現FAMIN活性缺失的小鼠的腫瘤體積明顯小於FAMIN全活性或者部分活性的小鼠。分析發現外周血中CD8+T細胞的數量在FAMIN活性缺失的小鼠中明顯升高。
本研究發現DC中FAMIN作為一個生化免疫檢查點，通過參與調控嘌呤代謝，可以防止病毒感染中T細胞的過度活化。而在腫瘤中，FAMIN則會抑制CD8+T細胞活化，抑制抗腫瘤免疫反應。
原文連結：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.12.009
製版人：十一
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