「每逢佳節胖三斤，三斤過後又三斤」。長胖背後，脂肪過度攝入是一個重要原因。膽固醇作為一種常見的脂肪類物質，其水平升高不僅會引發高血脂，還會導致動脈粥樣硬化等心血管事件。一項於2021年發表在《細胞》子刊的研究發現，膽固醇過量除了會增加心血管風險外，還與胰島β細胞功能損傷、肝纖維化、阿爾茨海默病等多種慢性疾病有關，因此有科學家提出「膽固醇毒性」的概念。
這只是膽固醇眾多科研發現中的一例。在過去的200多年時間裡，圍繞膽固醇的研究領域，不僅誕生了3個諾貝爾獎，也曾迎來他汀類藥物開發的時代，此後膽固醇吸收抑制劑、PCSK9抑制劑、siRNA療法等其它降脂療法也陸續誕生。隨著全球生物技術的進步，RNAi療法、基因編輯療法、反義寡核苷酸（ASO）藥物、其它靶向療法等新一代創新產品正在醞釀中。
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膽固醇與諾貝爾獎
時間拉回200多年前，膽固醇還沒有被正式命名。人們只知道，這是一種黃色脂質堆積，在膽石中被發現。在1816年的學術會議上，有人提議將這種具有脂類性質的物質，命名為cholesterine（膽固醇）。其中chole和stereos均為希臘語，前者意思是膽汁，後者為固體物質。
到了20世紀，人們發現膽固醇廣泛存在於動物體內，是一種重要的生命物質。它參與形成細胞膜，是合成膽汁酸這種具有消化功能物質的必需成分，也是合成類固醇激素的前體。生理功能之外，科學家們還漸漸發現了膽固醇「有害」的一面。過量的膽固醇能夠引起臨床上常見的膽結石，當它在血管中積累時，則會損害和改變血管的結構和功能，導致動脈粥樣硬化，最終引起中風、心臟病、腦血栓等威脅生命的嚴重疾病。
其中，德國著名化學家阿道夫•溫道斯（Adolf Windaus）於1901年開始進行膽固醇和相關類固醇結構的研究和測定工作，並因研究膽固醇的結構及其與維生素的關係，摘得了1928年諾貝爾化學獎。通過他的研究，人們終於在1932年確定了膽固醇的化學結構。
此後，生物化學家Konrad Bloch和Feodor Lynen與同事們一起研究了膽固醇和脂肪酸是如何在體內形成和轉化的。這些知識對於了解心臟病和其他可能由膽固醇變化引進的疾病，具有非常重要的意義。這兩位科學家也因發現膽固醇和脂肪酸的代謝機理和調控作用，而共同獲得了1964年諾貝爾生理學或醫學獎。
到1973年，科學家Michael Brown和Joseph Goldstein又在細胞中發現了吸收膽固醇的受體，並闡明了人體的基因和其他物質如何調節膽固醇的轉化。這些發現為他汀類藥物的開發奠定了基礎，也讓他們在1985年共同摘得了諾貝爾生理學或醫學獎。
膽固醇的代謝轉運機制較為複雜。簡單來說，膽固醇在血液中存在於高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）、乳糜微粒等載脂蛋白中，主要以高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）等多種形式存在。
研究發現，在膽固醇運輸中起主導作用的是低密度脂蛋白，其輸送量占比高達2/3，因此它與膽固醇代謝及動脈粥樣硬化關係最大。當各組織細胞中膽固醇水平較低時，肝臟就會調高膽固醇及低密度脂蛋白的合成；反之，肝臟會調低膽固醇的合成，並調高低密度脂蛋白受體的合成，從而吸收血漿中過量的膽固醇。通常，LDL-C被認為是一種「壞」膽固醇，它的堆積會導致各種危險的心血管疾病。
造成膽固醇水平偏高的原因有很多。其中一個常見的因素就是飲食，即從食物中攝入過量的膽固醇，此外它還與遺傳、疾病、年齡、體重、運動量等多重因素有關。因此，減少膽固醇攝入、降低血液中膽固醇含量，成為防治粥樣斑塊、動脈硬化、冠心病、腦卒中等心腦血管疾病高發的重要手段之一。而他汀類藥物的到來，則為人們提供了一項重要的降脂利器。
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他汀類藥物開發的時代
1973年，一位名叫遠藤章（Akira Endo）的生物化學家，偶然在真菌培養液中提取出了一種新的次生代謝產物——ML-236B，也叫美伐他汀（mevastatin），能有效抑制膽固醇的合成。研究發現，細胞內膽固醇的合成受一種限速酶的控制，即羥甲基戊二醯輔酶A（HMG-CoA）還原酶，而美伐他汀可能是HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑。就這樣，人類歷史上第一個他汀類產品誕生了。
儘管美伐他汀在後續開發中並不順利，但他汀的時代已然拉開大幕。1987年，美國FDA批准了第一個他汀類藥物——洛伐他汀，此後辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿伐他汀、阿托伐他汀等同類產品陸續上市，被廣泛應用於降脂治療。人們也將這類HMG-CoA還原酶抑制劑統稱為他汀類藥物。
他汀時代的到來不但使血脂治療有了革命性的進展，還逐漸成為了國際上治療高膽固醇血症的理想藥物。這類產品不但能夠抑制內源性膽固醇的合成來源，同時還能減輕LDL受體的反饋機制，增加LDL受體數量和活性，進而有效降低血漿中的低密度脂蛋白水平。
1987年，在北歐啟動的一項大規模的辛伐他汀生存研究（又稱4S研究），首次證實應用他汀藥物進行降脂治療，可顯著降低冠心病患者的總死亡率。這項研究成果後來發表在了《柳葉刀》，被認為在冠心病防治史上具有里程碑的意義。此後，減少心肌缺血事件研究、干預性預防研究和心臟保護研究等諸多大型臨床試驗結果相繼出爐，充分肯定了應用他汀類藥物的多重益處。
據文獻報導，他汀類藥物之所以重要，在於它們顯著的多效性，如降脂作用、抗炎作用、改善血管內皮功能、穩定血管粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集等。現在，除了被廣泛用於治療高膽固醇血症外，他汀藥物還應用於冠心病、腦中風、糖尿病、痴呆、帕金森病、腎臟疾病等多種疾病的治療。
後他汀時代，各種創新療法相繼湧現
值得注意的是，雖然他汀類藥物的多種臨床效用耐受性好，使用範圍廣，但仍存在安全性的局限。與此同時，仍有一部分患者的血脂水平無法得到很好的控制。根據相關國際指南，他汀類藥物劑量即使在初始劑量基礎上翻倍，降脂獲益也僅增加6%。這也被科學界稱為「他汀的瓶頸」。
為了克服這些難題，膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑、ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑、siRNA療法等新一代降脂療法又相繼出現在藥物開發的舞台。
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其中，以默沙東（MSD）依折麥布為代表的一類產品，可作用於腸道和肝細胞表面的尼曼匹克C1類1（Niemann-Pick C1-like1）蛋白受體，選擇性地抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中膽固醇向肝臟轉運，降低肝臟膽固醇貯量，降低血液中膽固醇量。此外，這種作用機制可與他汀類的作用互補，通過聯合用藥能更有效改善多種膽固醇水平。
另一類以賽諾菲（Sanofi）/再生元（Regeneron）阿利西尤單抗（alirocumab）、安進（Amgen）依洛尤單抗（evolocumab）為代表的PCSK9抑制劑，也成為了心血管領域的前沿研發靶點。研究發現，抑制PSCK9可以降低體內LDL-C水平進而達到治療疾病目的。多項大型臨床研究也表明，他汀類藥物治療欠佳的高脂血症患者接受PCSK9抑制劑治療後，LDL-C水平顯著降低，而PCSK9抑制劑聯用他汀類藥物效果更好。
2020年12月，諾華（Novartis）開發的siRNA療法inclisiran在歐洲獲得全球首批，用於治療成人高膽固醇血症及混合性血脂異常。作為一款「first-in-class」的療法，inclisiran可與編碼PCSK9蛋白的mRNA結合，通過RNA干擾作用降低其水平，防止肝臟生成PCSK9蛋白。該藥在初始注射及第三個月的注射治療後，患者有望每年僅接受兩次治療，就降低其「壞膽固醇」的水平。
此後，Esperion Therapeutics公司開發的ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑bempeoic acid，再生元開發的可結合併阻斷血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）功能的靶向療法evinacumab-dgnb，先後在美國分別獲批用於雜合體家族性高膽固醇血症成人患者，及純合子家族性高膽固醇血症（HoFH）患者。
與此同時，多款創新降脂療法正在進行臨床開發中，包括RNAi療法、基因編輯療法、反義寡核苷酸（ASO）藥物、膽固醇酯轉移蛋白（CETP）抑制劑等。
比如Arrowhead Pharmaceuticals公司開發的RNAi療法ARO-APOC3，旨在通過降低靶向載脂蛋白C3（APOC3）蛋白的表達水平，在降低甘油三酯（TG）水平和極低密度脂蛋白水平的同時，提升高密度脂蛋白水平。再如Verve Therapeutics公司開發的基因編輯療法VERVE-101，通過使PCSK9的DNA遺傳序列發生單一的A到G的改變，導致PCSK9基因失活。還有Ionis Pharmaceuticals公司靶向PCSK9的在研反義寡核苷酸（ASO）藥物ION449，在1期臨床試驗中顯著降低患者的PCSK9水平和低密度脂蛋白膽固醇水平……
此外，還有其它創新療法也已獲批上市或者正在開展臨床試驗，限於篇幅有限，此處不再一一介紹。我們也期待，這些新一代的降脂療法能夠在臨床研究中進展順利，早日為降脂治療領域帶來更多治療選擇，最終造福廣大患者。
參考資料：
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[8]各公司新聞稿及公開資料