在過去的十幾年裡，腫瘤免疫學和免疫治療領域經歷了一次復興，在嘗試了無數次的成功與挫敗之後，人們發現免疫療法確實比傳統的抗腫瘤療法具有無可比擬的優勢，它可以延長無進展生存（PFS）和整體生存（OS）。
經過不斷的努力後，免疫療法現已走在了癌症研究的前沿，並被公認為抗腫瘤軍備的重要工具。然而，「免疫療法具有明顯的複雜性和不確定性。」
越來越多的證據表明，在所有具有各種組織學的癌症患者中，有4%-29%的患者在進行免疫治療後可能會遭受腫瘤爆發。這種新的腫瘤反應模式，被稱為超進展，是免疫治療的一個潛在的有害副作用，加速了一部分患者的疾病進展。
那麼何為超進展，免疫療法導致的超進展是事實嗎？還是虛構的？還是另一種事實呢？超進展之後又該如何應對呢？
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免疫治療是如何抗腫瘤的？
正常情況下，免疫系統可以識別並清除腫瘤微環境中的腫瘤細胞，但為了生存和生長，腫瘤細胞會採用不同地策略，使人體的免疫系統受到抑制，不能正常的殺傷腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫應答的各階段得以倖存。
雖然我們傾向於認為，免疫療法是一項最新的醫學成就，最早起源於幾十年前。但事實上，免疫療法的起源可以追溯到公元前三世紀左右的中國秦朝時期。雖然很難證明，但仍有一些稀缺的書面資料提到，有目的地接種天花小病毒以預防天花疾病。
如今，免疫療法從一個又一個複雜的實驗方案中蛻變，轉變成為了許多以前無法治療的、惡性腫瘤的、「現成的」一線治療方案。
與傳統化療以癌細胞的生物學過程為靶點不同，免疫療法尋求的是增強機體對癌症的自然免疫防禦能力。這是通過訓練固有免疫細胞識別和消除帶有腫瘤特異性抗原的細胞，提供外部刺激以增強免疫介導的腫瘤細胞裂解或消除腫瘤細胞指示的信號來抑制免疫應答來實現的。
目前，腫瘤免疫治療包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌症疫苗、細胞治療和小分子抑制劑等。
免疫治療導致疾病超進展
SCI發表曾報導過一篇個案，一名65歲男性肺癌患者，EGFR/ALK陰性，PD-L1高表達（98%）。按理說，患者用K藥（pembrolizumab，Keytruda）極大可能會獲益，但奇怪的是，用藥21天後，患者原發灶從40mm增大到了80mm，不但沒有療效，反而發生了快速進展，在第37天，不幸離世。
不禁讓人感嘆，「神藥」與「毒藥」的距離就在一線之間。
我們都知道，以K藥等PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑（ICI）在抑制腫瘤生長及延長患者生存時間上取得了令人矚目的成就，免疫治療成為了抗癌領域最耀眼的「明星」，但其實，它光鮮的外表下有一個我們不得不面對的難題，就是「超進展」。
超進展的定義：
2016年在歐洲腫瘤內科學會年會（ESMO）會議上，免疫治療超進展的研究首次被報導。隨後古斯塔夫·魯西研究院的Champiat團隊明確提出了超進展 (HPD)這一概念，在這之後，很多學者都對超進展現象進行了報導，並將其定義進行補充和完善。
目前，超進展還沒有明確的定義，較為公認的是Kato等在CCR中提出的如下定義，在免疫治療後腫瘤進展滿足以下三個條件：
- 在免疫治療中，腫瘤進展時間小於兩個月；
- 腫瘤負荷相比於基線期增長超過50%；
- 免疫治療後腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。
（圖片表示免疫治療的潛在結果。(A)灰色陰影表示疾病穩定，腫瘤的變化最小或不存在；綠色陰影表示持久的反應，腫瘤隨著時間的推移而持續收縮；藍色陰影表示假進展，在成像中看到腫瘤的初始擴大，在隨後的掃描中縮小。(B)橙色陰影表示一種不持久的反應，腫瘤最初的收縮被視為一種反應；然而，隨著時間的推移，腫瘤開始進展；黃色陰影表示腫瘤進展，腫瘤在隨後的掃描中擴大；紅色陰影表示超進展性疾病，腫瘤生長在成像上變得擴張。）
超進展的發生機制：
在David A. Knorr和 Jeffrey V. Ravetch發表的《Immunotherapy and Hyperprogression: Unwanted Outcomes, Unclear Mechanism.》論文中，使用了兩個單獨的、都缺乏小鼠T細胞的免疫缺陷模型，並證明，攜帶H460非小細胞肺癌腫瘤的小鼠在使用大鼠IgG2a抗pd -1抗體治療後，腫瘤生長更快，並與腫瘤浸潤性CD45細胞增加有關。這表明，在TME中表達pd -1的髓系細胞可能參與了這一過程。
作者得出結論，超進展是由腫瘤相關巨噬細胞（TME）內的骨髓細胞維持的，並指向一個潛在的FcR依賴機制。
但小鼠不是人類，在免疫缺陷小鼠中測試各種ICI仍然是這些臨床前模型的嚴重限制。而現有的、大多數報導HPD的研究中都是單臂，沒有設置對照，並沒有有效的數據能證明免疫治療引發腫瘤超進展的發生機制。
直至目前為止，對於免疫藥物為什麼會引發腫瘤超進展的原因仍然在探索當中。不過還是有幾種猜測性解釋：
- PD-1/PD-L1很可能只是腫瘤免疫過程中的一種主要分子機制，但是編碼免疫修飾因子的基因的突變或多態性可能造就機體複雜的多樣化免疫通路，促使超進展的發生;
- PD-1/PD-L1抑制劑在某些情況下可能促進腫瘤的增殖。事實上，免疫系統在機體中扮演著雙重角色，可能會通過誘導DNA的損傷，自由基的生成等導致癌症的發展。
（圖片顯示過度進展的患者掃描的病例研究。一個一個60多歲的女性患有腎細胞癌的病例研究。尼魯單抗顯示腫瘤有明顯進展。(A)尼魯單抗治療前的基線掃描顯示浸潤性腹膜後腫塊累及右腎血管。(B)尼伏單抗治療6周後進行的再分期掃描顯示，腹膜後腫塊增加和新的肝轉移。(C)尼魯單抗開始10周後進行的隨訪掃描顯示，腹膜後腫塊的大小廣泛增加，新肝轉移的大小和數量顯著增加，證實了疾病進展。簡稱：PD-1，程序性細胞死亡1。）
免疫治療導致疾病超進展的另一種事實
——假進展
假進展（PP）：是指開始免疫治療一段時間後，腫瘤最初的大小增加或出現新的病變，但這並不是由於腫瘤繼續增殖所致，是由於更多的免疫細胞浸潤到腫瘤細胞周圍的間質中，導致腫瘤看起來變得更大，再經過一段時間的免疫治療後，「腫瘤」又逐漸縮小。
這種特殊的反應模式首次被描述是在接受ipilimumab治療的黑色素瘤患者中，然後在過去幾年裡被描述在許多其他的惡性腫瘤中 ，包括一小部分晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
文獻中報導了許多非小細胞肺癌的假進展病例，特別是在ipilimumab治療期間，無論是原發腫瘤還是繼發病變，或是中樞神經系統轉移。
ipilimumab治療NSCLC的患者中報告了4.6%的假進展率，Nishino在評價nivolumab和pembrolizumab患者的反應時報告了更低的PP率（0.6%）。與這些證據一致的是，Ferrara及其同事於2018年報告了4.7%的比率，表明這種環境下的實際假進展發生率尚未確定，但它似乎是一個罕見的現象PP可能與免疫治療後有利的長期結果有關，但還需要進一步評估。
(示意圖說明了免疫檢查點封鎖療法下的偽侵略和過度進步，以及超進展的病理生理假設)
這種現象的生理病理學可以解釋為腫瘤生長，直到有充分的免疫反應發生，或與水腫和壞死相關的腫瘤組織中的瞬時免疫細胞滲透。同樣，新病變的發展可能與T細胞滲透到病變放射性檢測不到或無法測量的基線評估。
人們擔心評估PP的最佳成像技術，也許混合成像比經典成像在PP和真實進展之間的區別方面更有幫助。對於常用技術，可疑的PP需要足夠的警惕：一方面，繼續免疫治療可能導致反應遲來，另一方面過度治療可能有害，並可能導致錯過潛在的有用治療。
也可以通過組織學評估獲得辨別，因為由於PP而擴大的病變可能會帶來密集的免疫細胞滲透，但是沒有確定進行活檢的合適時間，也不可能是可行的或不可分割的，考慮到這些方面，應該只考慮非常危急的病例。
除了成像和病理學，要從真正的進展中辨別PP，還應考慮其他特徵，如患者表現狀況：PP不應伴有臨床惡化，因為這可能反映一種真正的超疾病。
免疫治療超進展的應對原則
（1）首先也是最重要的一點：告知患者。接受免疫治療的患者有權知曉超進展可能是免疫治療"不良反應"之一以及其可能導致的不良影響；
（2）在臨床免疫用藥前，需要進行基因檢測，評估發生超進展的風險，在免疫治療過程中，尤其是在免疫治療開始前6-8周，需要密切關注患者情況（＞65歲人群需格外注意），積極的輔以動態監控和療效評價，臨床上應該結合患者的體感、症狀是否加重，或在有必要時進行穿刺，查明腫瘤組織中浸潤的是免疫細胞還是真實性進展，從而判斷下一步用藥。
（3）一旦確認超進展，首先必須停止免疫治療，用糖皮質激素積極處理，同時給予其他對症輔助治療，維持患者基本生命體徵，重者可用免疫抑制劑。情況穩定時，可考慮其他抗腫瘤方案治療。
超進展並不是免疫治療中獨有的現象，在化療、放療乃至靶向治療中，都有文章報導過超進展現象的發生。
不過超進展在免疫治療中的具體機制至今仍舊不明，關於超進展的爭議依然還有很多，但總體而言，免疫治療中的超進展現象似乎限於10%左右的患者中。
免疫治療超進展的提出，或許並不是一件壞事，可能對於腫瘤患者來說，是一個不錯的消息。
我們相信抗PD-1/PD-L1治療的超進展告訴我們腫瘤生物學中的重要一點：「了解這種現象不僅可以用來識別那些不應該接受抗PD-1/PD-L1治療的患者，而且最重要的是，它可能被用來開發新的治療方法。」
通過研究並最終理解導致超進展的機制，相信在不久的將來，我們研究者們應該能夠確定可以針對將超進展患者轉變為響應者的途徑。